52Blood如何治疗CD30

原发性皮肤CD30+淋巴增殖性疾病（CD30+LPDs）是一组惰性原发性皮肤淋巴瘤，包括淋巴瘤样丘疹病（LyP）、原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤（pcALCL）和交界性肿瘤，约占皮肤淋巴瘤10%，占所有CTCLs25%。CD30+LPDs的鉴别诊断包括系统性ALCL伴皮肤受累和CD30+大细胞转化蕈样肉芽肿（CD30+LCT-MF）。CD30+LPD确诊需皮肤活检，然而CD30+T细胞并非CD30+LPDs特有，从昆虫叮咬到药疹都可存在，因此对可疑CD30+LPD需评估临床-病理相关性。

病例1

32岁女性，8年前开始无诱因间歇性发作红色丘疹，瘙痒、隆起、成簇发生于四肢和躯干（图1），1～2个月可自行缓解，留有小疤痕，否认用药史和B症状。皮肤活检见大的不典型淋巴细胞密集浸润皮肤浅层和深层，胞浆丰富，有丝分裂多见，伴有小的反应性淋巴细胞（图2a和2b）。免疫组化证实非典型淋巴细胞为CD2+、CD3+T细胞，CD4/CD8增高，CD7缺失，CD30+（图2c）。组织学鉴别诊断包括pcALCL、LyP和CD30+LCT-MF。结合临床表现、皮疹间歇性发作和自发缓解，诊断LyP（A型）。由于皮疹和疤痕反复发生，患者希望治疗。生化代谢和血液学指标正常、结核和尿妊娠试验阴性，口服甲氨喋呤15mg每周一次，2个月后病情改善，但皮疹未完全消失，甲氨喋呤增至每周20mg，皮疹几近缓解。

图1LyP红色丘疹

图2LyP组织学

临床表现和组织病理学

现在认为LyP是慢性、良性淋巴增殖性疾病，丘疹反复发生并自发缓解，有时发生溃疡或坏死，丘疹从几个到数百个，持续2至8周，无治疗亦可缓解，可遗留炎症后色素沉着或疤痕（图1）。LyP皮疹消长可持续数月到数十年，任何年龄均可发病，发病率随年龄增加而增加，男性多发，局部淋巴结很少受累，亦可自行消退，不会转化为更侵袭性的淋巴瘤或皮肤外侵犯。

LyP至少有6种组织学亚型：A-E以及伴DUSP22-IRF4重排亚型。经典型即A型LyP，CD30+大的非典型淋巴细胞楔形浸润，细胞外形奇特，类似R-S细胞，混有反应性淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，反应性细胞密集浸润，常使得病变细胞很难识别；B型LyP与MF相似，CD30-CD4+T细胞表皮样浸润；C型LyP与pcALCL相似，大的非典型CD30+T细胞片状生长；D型LyP为CD8+变异细胞，与CD8+MF或原发性皮肤侵袭性表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤相似，尤其CD30+低表达时。除CD8+外，LyP还表现出多种免疫表型特征，包括TIA-1、颗粒酶B、穿孔素、CD56和TCRγ等细胞毒标志，但不影响疾病行为。Shinohara教授认为，如无病史，单凭组织学确诊LyP是不可能的，所有LyP（以及CD30+LPDs）病理报告都应得到专科中心确认。部分LyP可检测到T细胞克隆，但T细胞克隆并非诊断或排除LyP所必需。

评估与治疗

除病史、体检（包括彻底的皮肤检查）和皮肤活检外，对疑似LyP还需检查血细胞计数及分类（CBC）、血生化（CMP）和乳酸脱氢酶（LDH）。EORTC、ISCL和USCLC共识指出，如有典型临床表现和正常实验室检查，可疑LyP无需影像学或骨髓检查，如提示为皮肤外疾病则需影像学检查。ISCL/EORTC提出的皮肤淋巴瘤TNM分类，理论上适用于LyP，但实践中LyP通常并不分期，因临床结果并无差别。外周血流式细胞术或T细胞克隆检查非并必需，如有外周血受累，应考虑其他诊断。LyP的鉴别诊断很多，多种皮肤病，如毛囊炎、痤疮、药疹、淋巴样接触性皮炎、昆虫叮咬或和皮肤病毒感染，均存在大量CD30+非典型细胞。

预后

LyP的5年生存率%，但部分患者诊断LyP前后或同时可发生继发淋巴瘤，发生率4～25%，最常见的是其他CTCLs、原发性MF、ALCL、霍奇金淋巴瘤，多个并发皮肤淋巴瘤的准确分类很具挑战性。

治疗

LyP常用治疗包括局部皮质类固醇、光疗和口服甲氨喋呤，指南支持“观察与等待”，因为现有治疗均非治愈性或增加继发淋巴瘤风险，但如有症状（如瘙痒）或皮肤屏障破坏，则需要治疗（图3）。局部皮质类固醇可单独使用也可与其他治疗联合，局部类固醇治疗的完全缓解（CR）率只有12%，但对瘙痒特别有效，光疗（窄频UVB或补骨脂素加UVA）也可治疗LyP，PUVA的CR率26%，部分缓解（PR）率68%。

目前低剂量甲氨喋呤可能是LyP最佳全身治疗，每1～4周口服或皮下注射一次，通常需要维持治疗，停用治疗后复发常见。Shinohara教授认为，甲氨喋呤治疗LyP反应迅速，1～2周病情缓解，通常从每周10～15mg开始，每隔几周增加2.5～5mg，直至完全缓解，几个月无病期后，减量至最低有效剂量，完全停用甲氨喋呤后少有LyP不复发。

Brentuximab　vedotin（BV）是靶向CD30的单抗与细胞毒药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）的耦合物，可用于LyP治疗。Shinohara教授认为，LyP极少可能用到BV治疗，因为LyP的良性病程以及BV高发的周围神经病变（67%），只有其他一线治疗失败后才考虑BV。

图3LyP坏死

病例1继续

口服甲氨喋呤（每周20mg）后获PR，持续治疗几年后患者大腿外侧和臀部出现薄层红斑（图4）。尽管多次皮肤活检，诊断仍不明确，考虑可能发生与LyP相关MF。联合NB-UVB后，斑块缓解，LyP病变进一步改善，继续口服甲氨喋呤并间断NB-UVB治疗。

图4LyP和MF

病例2

79岁男性，下背部无症状性侵蚀性斑块（图5）3个月，初始认为是“蜘蛛咬伤”，同时肩膀和手臂也出现“粉刺”或“虫子咬伤”，检查时已自发缓解，但后背病变未缓解。皮肤活检见真皮密集增生的大且不典型的CD3+T细胞，核多形性明显（图6a，6b），非典型细胞CD8+，CD4-，CD5和CD7部分缺失，CD30强阳性（图6c），Ki-67为50%～75%，EB病毒原位杂交阴性，间变淋巴瘤激酶（ALK）阴性，未检查T细胞受体重排。患者无B症状，也无淋巴结肿大，疑为pcALCL，CBC、CMP、LDH以及胸腹盆腔CT未见全身受累，诊断pcALCL，Ⅰ期（T1a，N0，M0），给予25Gy放疗，斑块消失，其后2年未出现新的皮肤损害。

图5pcALCL

图6pcALCL组织病理学

临床表现和组织病理学

单一溃疡性结节或肿瘤是典型pcALCL表现，只有20%患者为多发损害（图7），中位诊断年龄60岁，儿童发病少见，男性发病率更高，任何部位皮肤均可受累，包括粘膜表面。多数pcALCL仅局限于皮肤，只有10%累及局部淋巴结，7%发生广泛淋巴结侵犯和内脏受累，pcALCL可自发消退，40%复发率，即使复发预后仍好，继发血液淋巴系统恶性疾病的发生率较高，尤其是MF。

图7pcALCL

pcALCL诊断需排除系统性ALCL和MF。疑似pcALCL的评估包括详细病史，既往是否诊断过系统性ALCL、MF或LyP，彻底的皮肤和淋巴结检查，实验室评估包括CBC、CMP和LDH，影像学检查（胸腹盆腔CT±颈部CT或PET/CT）排除系统性ALCL，粘膜受累患者大部分存在系统性ALCL。如有可能，临床或影像学可疑的淋巴结受累应切除活检。骨髓检查对pcALCL诊断价值有限，推荐多部位损害、难以解释的血液学结果或是确切的ALCL皮肤外受累时，考虑骨髓检查。

pcALCL典型组织学表现为大的不典型淋巴细胞结节状或弥漫性浸润，常延伸到皮下脂肪。与CD30+LCT-MF相反，表皮受累并不典型，形态学变体包括免疫母细胞（非间变）和纺锤形。pcALCL中的恶性T细胞多为CD4+、CD8-，全T细胞标志CD2、CD3和CD5部分缺失，常共表达细胞毒标志TIA-1和穿孔素，5%共表达CD8（正如本例），多数肿瘤细胞CD30+染色＞75%。

与系统性ALCL相反，多数pcALCL表达皮肤淋巴细胞抗原（CLA），但上皮膜抗原（EMA）和碱性磷酸酶（ALK）通常阴性，但部分pcALCL也表达EMA和/或ALK，因此免疫组化不能明确区分pcALCL和系统性ALCL，偶见pcALCLt（2；5），对鉴别pcALCL与系统性ALCL缺乏特异性，多数pcALCL存在T细胞受体重排和大量染色体畸变，多发性骨髓瘤基因1/干扰素调节因子4（MOM1/IRF4）转录因子过表达，可阻止CD4+T细胞凋亡，为淋巴瘤发生提供了可能，28%pcALCL存在DUSP22（MUM1/IRF4易位），MUM-1对区分CD30+LPD既不特异也不可靠，因为所有ALCL均可表达MUM-1，pcALCL少有TP63易位，基因表达分析证实皮肤归巢趋化因子基因CCR10和CCR8表达增加，部分解释了pcALCL皮肤发病的倾向。

AnnArbor分期将多灶性pcALCL归为IV期，误导其更具侵袭性，因此应使用ISCL和EORTC提出的除MF和SéZary综合征（SS）以外的原发性皮肤淋巴瘤TNM分期，此分期已在pcALCL证实。pcALCL预后很好，疾病特异性10年生存率＞90%，局部淋巴结有限受累对预后无显著影响，但广泛区域性单侧肢体疾病预后较差（见病例3），其他预后不良因素包括年龄大、不能自发缓解、腿部表现，全身（T3）皮肤受累及实体器官移植（SOT）发生pcALCL。

治疗

局部治疗，无论是放疗（RT）还是手术切除，都是单发或局限性pcALCL首选治疗，一般应避免单药或多药化疗，因为预后良好，而药物治疗时毒性不可避免，但如有局部淋巴结受累，则BV是首选，其他可选治疗包括甲氨喋呤、普拉曲沙、多药化疗和RT，RT治疗反应率（RR）可媲美或优于全身化疗，且耐受性更好，但复发率高达41%，NCCN指南推荐剂量30～36Gy，但＜30Gy也可能有效，正如本例。手术切除也常用于治疗pcALCL，特别是切除活检进行诊断，复发率高达43%。

EORTC/ISCL/USCLC指南认为低剂量（5～25mg）甲氨喋呤单药治疗pcALCL优于多药方案，源于其安全性。几种免疫调节剂，选择性RXR亚家族受体激活剂贝沙罗汀、沙利度胺、局部Toll样受体-7激动剂咪喹莫德均有成功治疗pcALCL的报告。

病例3

62岁女性，6个月前左腿出现多个丘疹并融合成巨大疼痛性溃疡性结节和肿瘤，进展迅速（图8），无发热，盗汗和体重减轻。皮肤活检见真皮中至深层有大的非典型淋巴样细胞片状增殖，核仁突出，染色质成块，胞浆丰富，伴大量中性粒细胞。免疫组化见肿瘤细胞为CD3+、CD4+、CD8-T细胞，不表达CD5、CD7，CD30+强阳性，TIA-1弱阳性，CD56和ALK阴性，Ki-67升高。WBC18.5K/uL，余血液计数和分类正常，CMP和LDH正常，胸腹盆腔CT见同侧区域淋巴结增大，高度考虑淋巴结受累，无其他淋巴结、脾或结外器官受累证据。

图8皮肤ALCL

该患出现大量进展期皮肤ALCL病变，伴区域淋巴结可能受累，与局限性或系统性ALK阴性ALCL皮肤受累相比，更倾向于诊断pcALCL伴局部淋巴结受累。上述二种情况均不宜局部治疗，多项研究表明，广泛肢体受累（ELD）pcALCL，尤其累及下肢时，预后差于局限pcALCL，如有皮肤外疾病预后更差。ELD具有独特的基因表达，IL2R和STAT5上调可能与T细胞活化相关。

治疗

广泛或多灶性pcALCL尚无标准治疗推荐，多灶性或ELDpcALC与局部pcALCL相比，传统治疗反应率较低。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）多药化疗最常用，ORR高达85%，但频繁快速复发。其他治疗包括环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（CVP）以及依托泊苷、米托蒽醌、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙和博莱霉素（VNCOP-B）。单药依托泊苷、吉西他滨和低剂量甲氨喋呤也有尝试，但缺少数据支持。

II期CD30+皮肤淋巴瘤前瞻性研究中，BV的ORR为75%，耐受性好，反应时间约3周，常见非血液学毒性为周围神经病变（65%），III期随机前瞻性ALCANZA研究证实了上述结果。虽然BV治疗局部进展期pcALCL（包括ELD型）经验有限，但对需要全身治疗者很有吸引力。

普拉曲沙是抗叶酸药物，根据PROPEL研究获FDA批准治疗复发难治性PTCL。粘膜炎是普拉曲沙最常见的非血液学毒性，治疗皮肤病变的剂量（15mg/m2/wk）所致粘膜炎明显减少，但仍需按照指南补充维生素B12和叶酸。侵袭性pcCD30+LPD和CD30+LCT-MF需全身治疗时，普拉曲沙是合理选择。

病例3继续

由于存在多种并发症，标准多药化疗有风险，给予8周期单药BV治疗，皮肤肿瘤（组织学证实）和淋巴结肿大完全缓解，但水肿和溃疡持续存在（图9）。

图98周期BV治疗后广泛皮肤ALCL

pcALCL向深部组织延伸，如脂肪、筋膜和/或骨骼肌时极具挑战性，EORTC/ISCL/USCLC指南指出，pcALCL仅限于皮肤时，一线治疗不推荐使用多药化疗，然而目前只能暂时使用联合化疗，直至有研究支持新的治疗方案。

结语

CD30+LPDs过度治疗很常见，多数患者无法治愈，疾病相关死亡率低，意味着患者需要长时间治疗，并反复复发，因此需反复评估治疗获益、相关毒性以及对生活质量的影响。Shinohara教授很少长期“维持治疗”或使用具有累积毒性的多药治疗，优先使用新型生物、靶向或免疫调节剂。继BV后，靶向CD30+的新药已进入临床研究且即将公布结果，对于慢性且症状较少疾病，治疗时应考虑新药“经济毒性”和临床风险。

ShinoharaMM,ShustovA.HowITreatPrimaryCutaneousCD30+

LymphoproliferativeDisorders[J].Blood,.doi:







































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