组织驻留性记忆T细胞的发现
FrankCarbonedescribeshowhislabidentifiedanewclassofmemoryTcellsthatpermanentlyresideinthetissues.
记忆淋巴细胞包括长寿命的B或T细胞,它们是抵抗感染的关键要素。在90年代末,FedericaSallusto和AntonioLanzavecchia通过分析人类血液淋巴细胞提出两种记忆T细胞的存在。一种在血液和非淋巴组织之间循环,具有增强的效应功能,因此称为效应性记忆T细胞(TEM细胞)。这些细胞表面上几乎不表达CD62L和CCR7。另一种是仅流通于次级淋巴器官内的CD62L+CCR7+中央记忆T细胞(TCM细胞)。但上述分类方法仅基于血液循环性T细胞,而忽略了非淋巴组织内免疫细胞的可能性。题目:Immovablememories:thejourneytopermanentresidency
作者:FrancisRCarbone
DOI:10./s---3
我们对记忆细胞的探索源于年代中期,也是一次偶然发现。因为那时正进行关于“(Tcellpriming)T细胞致敏”的研究,并没有计划检测免疫记忆。我们利用单纯疱疹病毒(HSV)的局部感染模型,追踪BobHendricks等人的研究,他们发现在此感染模型中CD8+T细胞潜伏在感染的感觉神经节。那HSV病毒感染为什么会复发?BobHendricks的研究提示在HSV开始重新激活时,局部的T细胞会被清除,然后新的细胞迁移替代它们,但迁移过程存在滞后,因此病毒有足够的时间在体表复制和出现。我们的兴趣点是认为重新启动记忆性T细胞应答是关键。我们最初推测是发生在淋巴组织中,并且细胞释放并迁移到神经节之前的激活需要时间,似乎可以解释上述滞后效应。相反,我们实验室的研究生发现CD8+T细胞的致敏主要发生在神经节内,于年在Science上发表此发现。该研究还观察到在循环中从未发现过的神经节驻留的T细胞,这些细胞即使经过多次分裂,也没离开组织。这项研究很好的解释了临床皮肤科常见的现象“固定性药疹”,这种情况的患者,其对抗生素过敏,当注射抗生素时出现皮疹现象。有趣的是,注射的抗生素是经血液循环全身分布,但皮疹仅发生在皮肤的固定部位。这些部分分布有大量的CD8+T细胞,因此可能的解释是这些CD8+T细胞的存在而不是抗生素,导致皮疹的发生。这类细胞具有类似的记忆细胞特征(既不迁移也不全身性循环),类似于早前发现的神经节内CD8+T细胞。
我们团队通过神经节移植实验证明,在组织内存在两种T细胞:可以离开组织的和不能离开组织的。此后大量的研究集中于TCM和TEM细胞的分布和功能,少有研究直接探究细胞迁移,当时Lefrancois团队基于他们的研究提出“控制门”的概念,即在少数器官组织中内存在此机制控制细胞的移动。但这种理论无法解释我们基于神经节移植实验的发现。此外,这类组织驻留的T细胞具有独特的表型,表达整合素CD,因此我们将此命名为TRM,区分于作为TCM-TEM概念。Thomas等人通过亚区的出口缺失否定先前的“控制门”理论,精细的接种实验表明,TRM仅存在于皮肤的小部分区域,且与皮疹发生的部位几乎吻合。进一步的研究指出,细胞内在因素而非组织器官因素限制T细胞流出。他还表示。即使经历皮肤移植,这些T细胞及空间限制仍长期存在。正是这些TRM能够帮助皮肤有效的抵御病原体感染。后来,因TRM具有长期的免疫功能,而被定义为真正的记忆细胞。第一次感染后,如果保护仅局限于皮肤的某一部位而其它部位易感的话,似乎意义并不大。如果基于复发缓解型感染模型(如HSV感染),这种集中免疫的意义显而易见。TRM细胞的存在是为了防止病原体在这个固定的位置再次出现(我们利用的潜伏病毒正具有这种重复出现的可能性)。Larry团队在人HSV感染实验中表明TRM在免疫监测和抑制人类外周组织HSV-2重新激活中发挥重要作用。Thomas等人对TRM的功能发挥提供一个清晰的认识,他们比较TRM与循环性记忆T细胞随时间的变化,发现效应扩增后,循环的病毒特异性T细胞数量大减,而TRM仍集中在感染部位,数量不变,而且仍处于效应状态。但Thomas等人的研究仅强调TRM不会加入细胞循环,并没有指出位于非淋巴组织的TRM是否曾经离开过它们的原始位置。DavidMasopust等人研究表明TRM可以被迫离开组织,聚集于引流淋巴结,但这些细胞仍然保持它们的原始(组织记忆性细胞的)特征,提示这些细胞固有的转录特征。过去十几年对于记忆性T细胞的研究取得巨大进步,目前已经建立TRM固有的转录特征,并且与其它循环性记忆性细胞的转录区别也逐渐明确。除在不同部位发挥抗感染功能外,TRM对自我免疫性和肿瘤免疫也发挥重要作用。而且肿瘤免疫与持续性潜伏感染的控制相关,这也是我们多年前开始研究组织驻留性T细胞的主题。扫码