警惕非布司他也可以引起重症药疹

在我国，随着人们生活水平的提高，人们的饮食习惯也在发生很大的改变，因此痛风和高尿酸血症的患病率也呈逐年上升趋势，尤其是在经济发达的城市以及东部沿海地区。据不完全统计，中国成年人的高尿酸血症发病率已达8.4%-13.3%[1-2]，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，而且年轻化趋势加重。与此相反的是，治疗高尿酸血症相关药物的研究进展却是十分缓慢，自从年别嘌醇通过美国FDA批准上市以来，40多年的时间里再也没有新药物上市，而别嘌醇随着剂量增加易导致致命性过敏反应，以及与HLA-B*基因型存在密切相关性，因此限制了其在临床的应用。直到年非布司他通过EMEA批准首先在欧洲上市，成为第二个上市的抑制尿酸生成类药物。相较于别嘌醇，非布司他在药理学方面具有明显的优势，因此临床上给予很高的期望。早期的临床试验也证实，非布司他不仅可以有效的降低尿酸水平，而且比别嘌醇安全性更高，甚至认为可安全用于对别嘌醇过敏或HLA-B*基因阳性、不耐受或治疗失败的患者。尤其是年成为《ACR痛风管理指南》推荐痛风患者降尿酸治疗的一线用药，进一步提高了非布司他在降尿酸治疗方面的临床地位，受到各方的推崇。

但是非布司他真的像宣传的那样安全吗？真的可以安全的应用于对别嘌醇过敏或者HLA-B*基因阳性、不耐受或治疗失败的患者吗？随着非布司他在临床的广泛应用，目前越来越多的证据表明非布司他也可以出现类似于别嘌醇的不良反应，尤其在重症药疹方面。

我们报道一例最新发现的非布司他引起的重症药疹的病例。

患者，男性，49岁，2个月前无明显诱因出现唇部皮肤破损糜烂，医院，当时考虑“药物性皮炎”，但病因未明。给予激素治疗好转后，患者自行停药，2天后唇部再次出现糜烂、血痂，并且四肢及躯干陆续出现大片弥漫性红斑及脱屑，于年7月19日收治于皮肤科。患者近1年发现肾功能不全以及血糖升高，2周前曾就诊于肾内科。

入院后体检：T36.3℃，P85次/分，R20次/分，Bp/92mmHg，体重48.8kg。专科查体：患者唇部可见少量黑褐色结痂，未见糜烂、渗出，躯干及四肢可见大面积弥漫性红斑，超过90%体表面积，且融合成片，可见片状脱屑，剧烈瘙痒，符合“剥脱性皮炎”临床特征，但需进一步明确致敏药物。实验室检查：血常规：WBC8.48×/L，Hbg/L，PLT×/L，中性粒细胞比值0.，中性粒细胞计数6.76×/L；血生化：Scr.3μmol/L，BUN26.7mmol/L，尿酸μmol/L；肝功能：ALT21U/L，AST14U/L，CK29U/L，LDHU/L，ALB27.2g/L；凝血指标：INR0.95，APTT34.8sec，FIB2.07g/L；其他：CRP6.97mg/L，PCT0.39ng/ml，ESR22mm/h，D-二聚体ng/ml，NSE11.14ng/ml，CA19-.22U/ml，CA72-46.04U/ml，CYFRA21-.19ng/ml；尿常规：白蛋白2+，尿糖2+。入院后即给予甲泼尼龙针40mgivgttqd，硫代硫酸钠针0.64givqd，氯雷他定片10mgpoqd和酮替芬片1mgpobid等抗炎抗过敏治疗，同时根据肾内科会诊意见给予复方α-酮酸片mgpotid、尿毒清颗粒5gpotid、碳酸氢钠片1gpotid等护肾碱化尿液处理，并逐渐完善相关脏器功能评估以及皮肤组织活检。患者入院后第3日，出现咳嗽，咳黄色粘液痰，双肺呼吸音增粗，可闻及痰鸣音，结合实验室检查：中性粒细胞及PCT升高，不除外继发肺部感染，完善痰培养和胸部CT，给予莫西沙星氯化钠注射液0.4givgttqd，经验性抗感染治疗。

经过3天治疗，患者皮肤红斑明显消退，瘙痒症状缓解，考虑患者有慢性肾功能不全，转肾内科进一步专科治疗。实验室检查：血常规：WBC9.23×/L，Hb99g/L，PLT×/L，中性粒细胞比值0.，中性粒细胞计数8.11×/L；血生化：Scr.4μmol/L，BUN25.2mmol/L，尿酸μmol/L；其他：CRP14.7mg/L，PCT0.38ng/ml，ALB24.7g/L。除继续抗炎抗过敏，以及抗感染、护肾治疗外，又加用了非布司他40mgpoqd降尿酸治疗。

用药3天后，患者体温突然升高，最高升至38.5℃，且全身皮肤红斑较之前又进一步加重，表皮脱屑增加，皮肤搔痒加重，唇周可见皲裂，伴水肿较前加重。实验室检查：血常规：WBC11.08×/L，Hb96g/L，PLT×/L，中性粒细胞比值0.，中性粒细胞计数9.43×/L；CRP20.7mg/L；血生化：Scr.3μmol/L，BUN20.1mmol/L；总IgE.8IU/ml。胸部CT结果提示肺部感染；痰培养结果提示铜绿假单胞菌；皮肤组织活检：表皮细胞无异型，角质层可见脓疱，真皮浅层血管周围中量淋巴细胞聚集，表皮基底膜C3，C4沉积。给予柴胡注射液退烧治疗，并根据药敏试验调整抗感染治疗方案，并积极排查致敏药物。鉴于患者转科之前药疹正在逐渐消退，处于恢复阶段，现在病情反而进一步加重，因此怀疑是转科后药物引起。结合患者药疹的临床特诊，症状与别嘌醇引起的剥脱性皮炎极为相似，而两者均为黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，因此不排除非布司他引起的剥脱性皮炎。于是立即停用非布司他，改用苯溴马隆片50mgpoqd进行降尿酸治疗，其余治疗方案维持不变，并且再次要求家属提供患者既往详细的病史资料，以明确病因。停药3天后，患者全身皮肤红斑较之前有所好转、脱屑程度逐渐减退，唇周皲裂好转。同时，查阅患者医院的就诊资料，发现近一段时间，患者一直有在不规律的服用非布司他，并结合患者在住院期间服用非布司他后药疹再次出现，可以确诊是非布司他引起的剥脱性皮炎。8月1日查体，患者全身皮肤红斑较前明显好转，未再出现皮肤脱屑等症状，且无咳嗽、咳痰，听诊双肺呼吸音清。根据患者病情以及要求，准予带药出院，建议终身禁用非布司他、别嘌醇类药物，择期返院复诊，评估肾脏病情，并且进行HLA-B*基因检测。

该病例提醒我们，在强调非布司他降尿酸作用的同时，必须警惕其可能出现的不良反应，尤其是重症药疹。近几年国内外文献已陆续有个例[3-6]报道由于服用非布司他引起的如多形红斑型药疹（EMDE），药物性嗜酸粒细胞增多及全身症状综合征（DRESS）、别嘌醇过敏综合征（AHS）等重症药疹，而且报道中的患者均为对别嘌醇过敏或者HLA-B*基因阳性。虽然是个例，但是足以让我们引起重视，尤其是对别嘌醇过敏或者HLA-B*基因阳性的患者在使用非布司他时，更需要引起







































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