黄褐斑最新发展

黄褐斑是一种以面部对称性色素沉着斑为特征的获得性色素性疾病，其发病机制复杂，涉及多种因素（如遗传易感性、紫外线辐射、激素以及药物等因素）的相互作用。深刻理解其发病机制对治疗方案的制定至关重要，能够精确针对疾病的进程并预防复发。尽管在过去数年间涌现出多种新型药物，尤其是植物提取物，但是氢醌仍然是其治疗的金标准。本文综述了黄褐斑的发病因素，并描述了新型治疗方案及其疗效。本文在PubMed中搜索“黄褐斑、发病机理、病因、诊断、治疗”术语，包含了最近几年的数据。

简介

黄褐斑是一种常见的色素性疾病，表现为面部对称性色素沉着性斑疹和斑片。好发于Fitzpatrick皮肤类型IV-VI型的育龄期的女性，也可见于男性。已知的危险因素包括遗传易感性、紫外（UV）辐射照射、激素（如女性的性激素）和甲状腺疾病，妊娠和药物（如苯妥英）。

近来，已有研究发现可能涉及黄褐斑发病机制的其他因素，包括各种血管生长因子、遗传因素和H19、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的作用，以及Wnt信号通路调控基因。确定这些因素有助于发现黄褐斑治疗的新手段。

氢醌（HQ）和三重组合面霜（TCCs）仍然是治疗黄褐斑的金标准，但有人担心HQ的副作用和长期使用的安全性，因此还需要开发替代疗法。目前的治疗方法包括曲酸、壬二酸、熊果苷、抗坏血酸、化学换肤和激光。正在尝试的新型制剂包括氨甲环酸（TA）、噜忻喏（4-正丁基间苯二酚）、寡肽水飞蓟素和兰花的提取物。目前已经尝试的各种植物提取物包括葡萄籽提取物、碧萝芷、芦荟苦素、绿茶提取物、咖啡豆、大豆和甘草提取物。

流行病学

黄褐斑的发病率在1.5-33.3％。孕妇的发病率在50-70%上下。黄褐斑也可发于男性，但不常见。Sarkar等人对印度黄褐斑男性患者进行病因学和组织学研究，发现男性患病率为20.5-25.83%。对于男性，颧部黄褐斑比面中部和下颌更常见[图1-2]。

Figure1:Centrofacialmelasma

图1：面中部黄褐斑

Figure2:Malarmelisma

图2：颧部黄褐斑

对男性黄褐斑患者的一项研究显示，患者睾酮水平较低，这表明微弱的睾丸功能抑制对黄褐斑发病机制起着一定作用。男性黄褐斑患者的其他致病因素现已被描述，如在面部使用植物油（特别是芥子油），以及对前列腺癌的己烯雌酚疗法。

病因学

已发现与黄褐斑病因相关的因素包括遗传易感性、紫外线辐射、甲状腺疾病、妊娠、口服避孕药（OCPs）以及药物（如苯妥英）等。

激素的影响

多项评估黄褐斑患者激素水平的研究发现，患者黄体生成素显著升高，血清雌二醇水平降低，表明亚临床轻度卵巢功能减退。甲状腺自身免疫和黄褐斑两者显著相关，尤其妊娠或服用OCPs的女性。

Ortonne等人对涉及9个国家12个中心的名患者进行了大型调查，研究紫外线辐射和激素水平对黄褐斑发展的影响。研究发现仅20%的患者在围妊娠期产生黄褐斑。妊娠期内，户外活动越多发生黄褐斑的风险越大。该项研究还发现另一有趣现象，即OCPs对黄褐斑的进展仅有微弱影响，尤其是针对伴有黄褐斑家族史的患者，这一现象支持了该类患者不必改变服用激素类避孕药的观点。

药物

10%的使用苯妥英钠的患者可产生与黄褐斑类似的色素沉着斑。该药物对促使黑色素细胞分泌黑色素颗粒发挥着直接作用，此外，还诱发表皮基底层色素沉着的增加，停用该药物数月后色素可消失。

可见光的作用

Mahmoud等人研究了长波紫外线（UVA）和可见光对产生黄褐斑的作用。研究发现UVA和可见光均可增加色素沉着，尤其是针对肤色较深（皮肤类型IV-VI）的患者。此外，与UVA相比，可见光对患者的色素沉着更加强烈并且稳定。研究显示，可见光还能诱导皮肤色素沉着，这表明需使用物理防晒剂以防黄褐斑复发。

发病机制

研究已证实黑素细胞增多症（黑素细胞数量的增加）和黑素生成的增多（黑色素产生的增加）是黄褐斑患者色素沉着的原因。Kim等人进行了组织学研究以评估黄褐斑患者的血管特性。研究发现患者黄褐斑皮损处血管内皮生长因子增加，即意味着血管化的增加。这种特性具有临床意义，并且表明还需针对黄褐斑患者血管成分制定治疗方案。Passeron等人实施的一项前瞻性左右面部比较的随机研究表明，TCC联合脉冲染料激光（PDL）比单独应用TCC更具疗效，并能预防黄褐斑的复发。

Kang等人对黄褐斑皮肤样本进行了转录分析，研究发现种基因表达上调，种基因表达下调。此外，黄褐斑皮肤中许多黑色素合成相关基因和黑素细胞标记物（如TYR、MITF、SILV和TYRP1）表达上调。

此外还涉及到其他一些生物途径的基因，如Wnt信号通路调控基因，参与前列腺素合成与脂肪酸代谢的基因。

Kim等人研究发现另一有趣现象是H19基因在黄褐斑发病机制中的作用。H19基因转录非编码核糖核酸（RNA），在黄褐斑皮损中表达下调，诱导了黑素原生成，并促使黑色素从黑素细胞转移至角质形成细胞。

此外，iNOS和核因子-κB通路与黄褐斑的发病机制相关。Jo等人的研究表明黄褐斑皮损中iNOS表达增多。

黄褐斑患者中最受影响的生化过程是脂质代谢。其脂质代谢基因如过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR）、花生四烯酸15-脂氧合酶、PPARγ共激活因子1α，B型（ALXO15B）、二酰基甘油O-酰基转移酶2样蛋白3表达下调。该种表达下调是由于长期暴露于紫外线引起的。皮肤活检见另一变化为角质层（SC）变薄，显示表皮突扁平、表皮变薄。SC变薄与脂质合成受阻是导致黄褐斑皮肤SC完整性受损和屏障功能恢复延迟的原因。

Lee等人的一项研究表明与皮损周围正常肌肤相比，黄褐斑皮损的黑色素指数，红斑指数和SC水合作用显著升高。这表明血管化伴色素沉着过度显著。

长时间紫外线照射引起的皮肤炎症和成纤维细胞的活化可能促使黄褐斑真皮层处干细胞因子表达上调，导致黑色素生成增多。

黄褐斑的分类

表1为黄褐斑传统分类法，该法以黑色素的深度为依据，有助于预测其治疗效果。然而，Wood灯检查未必能精确的测定黑色素的深度。因此，基于Wood灯检查与基于组织病理学的分类，两者相关性较差[图3]。

Table1:Classificationofmelasmabasedonthedepthofmelaninpigment

表1：基于黑色素深度的黄褐斑分类

Figure3:HandE,×epidermisshowsincreasedmelaninconcentrationinbasalkeratinocytesandunderlyingsolarelastosisalongwithdermalmelanophages(CourtesyofDr.UdayKhopkar,Mumbai,India)

图3：基底层角质细胞的黑色素浓度增高，日光性弹性组织变性伴真皮嗜黑素细胞（HE，×）（印度孟买UdayKhopka博士提供）

皮肤镜检可用于黄褐斑的诊断。皮损为不同形态的褐色弥漫性网状色素沉着，散在毛囊开口。图4-9为表皮黄褐斑患者的皮肤镜下所见。真皮黄褐斑为弥漫性暗棕色至浅灰色假性网状色素沉着，可见环状、蜂巢状和弓状结构。

Figure4:Dermoscopyfromleftcheekmelasmashowingdispersedbrownishspots.Whitehairsareduetobleaching

图4：左脸颊黄褐斑皮肤镜示散在性褐色斑点。白色头发是由于漂白药物所致。

Figure5:Dermoscopyfromrightcheekmelasmashowingdispersedbrownishspots

图5：右脸颊黄褐斑皮肤镜示散在性褐色斑点。

Figure6:Dermoscopyfromrightcheekmelasmashowingdispersedpigmentanddepigmentation

图6：右脸颊黄褐斑皮肤镜示散在性色素沉着和色素减退。

Figure7:Dermoscopyfromnasalmelasmashowinglargerdispersedbrownishspots

图7：鼻部黄褐斑皮肤镜示大的散在性褐色斑点。

Figure8:Dermoscopyfromthesurroundingskinrevealingmoresteroidinducedtelangiectasias

图8：周围皮肤皮肤镜示由类固醇所致的毛细血管扩张。

Figure9:Dermoscopyfromsurroundingnormalskinrevealingmildsteroidabuse-inducedtelangiectasias

图9：周围正常皮肤皮肤镜示由轻度滥用类固醇引起的毛细血管扩张。

反射式共聚焦显微镜（RCM）是一种用于评估皮肤深达真皮乳头层病灶的一种无创工具。该项技术可以提供与组织病理学检查相匹配的高分辨率的实时正面图像。Kang等人进行了一项研究以调查RCM在黄褐斑的应用，且提供了一组与组织学相关的形态学标准。如图10-11、表2所示。

Figure10:Confocalmicroscopeimagesofmelasmashowingepidermalpigmentation:(a)Melasmaonthecheek.LisforlesionalskinandNisfornormalperilesionalskin.(b)Confocalimagesdepictcobblestoningandlossofdermalpapillaryringsatthebasallayerofthemelasmalesion(L)







































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