案例分享高尿酸患者服用别嘌醇导致的不良反

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据《中国药物应用与监测》统计，痛风患者约在万人，正以每年9.7%的年增长率迅速增加，约有1.3亿的潜在人群。痛风已成为继高血糖、高血脂、高血压之后的第四类富贵病，以及仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。

痛风患者需要长期甚至终生服用降尿酸药物。别嘌醇是自20世纪60年代以来是全球痛风和高尿酸血症患者的一线降尿酸药物。别嘌醇因过敏反应使其使用受到限制，主要的过敏反应表现为轻度斑丘疹或危及生命的严重皮肤不良反应,如史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson，SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)和嗜酸性粒细胞增多症和全身性的药物反应。

别嘌醇诱导的皮肤药物不良反应被认为是与人类白细胞抗原HLA-B*58:01等位基因关系密切，下面一则病例探讨了HLA-B*58:01与别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应的关联性和临床应用。

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病例概况

患者，女，70岁，因“心悸、气促伴全身皮疹3d”入院。

病史：

患者有心房颤动病史2年，1个月前(6月12日)因“非ST段抬高型心肌梗死”行冠脉造影示：冠心病，二支病变，于左前降支(LAD)行经皮冠状动脉介入(PCI)术。出院后规律服用药物治疗(氯吡格雷、达比加群、替米沙坦、氨氯地平、美托洛尔、瑞舒伐他汀)。患者因尿酸高(血尿酸：.0μmol/L)，6月21日开始服用别嘌醇缓释胶囊mg，1次/d，降尿酸治疗。

患者1周前，无明显诱因出现心悸、气促，伴有胸前区隐痛不适及腰部酸痛，与活动无明显关系，诉伴有低热，具体体温不详。

7月22日开始出现全身多处散在皮疹，主要位于后背部、前胸部、腹部，为红色皮疹，凸起于表面，伴轻度瘙痒，自觉胸前区不适、气促、皮疹等不适较前无好转。

7月24日，入院进一步治疗。

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入院治疗

入院查体

体温(T)为36.8℃，脉搏(P)为次/min，呼吸(R)为20次/min，血压/77mmHg，可见全身多处散在皮疹，主要位于后背部、前胸部、腹部为红色皮疹，凸起于表面，伴轻度瘙痒，神志清晰，无特殊面容，颈静脉正常，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率96次/min，心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无双下肢浮肿。

诊断与治疗

诊断结果：药物性皮炎(重症)；冠心病，二支病变(PCI术后)；心房颤动；高血压2级(很高危组)；高尿酸血症。

治疗方案：停用瑞舒伐他汀、别嘌醇等可能引起过敏的药物。治疗上给予补钾、抗血小板、抗凝、抗过敏等治疗。

调整治疗方案

皮肤科会诊，考虑药物性皮炎可能性大，通过HLA-B*58:01基因检测：阳性，考虑过敏与别嘌醇相关。

给予甲强龙40mg+静脉用人免疫球蛋白20g，1次/d，静脉滴注。

治疗结果

8月13日患者全身皮疹较前明显消退，无胸闷、心悸等不适，予带药（甲泼尼龙片30mg，1次/d；依巴斯汀片10mg，1次/d）出院。

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不良反应原因分析

别嘌醇是临床上常用的降尿酸药物,也是引起重症药疹的常见药物之一。大约0.4%的初治患者使用别嘌醇发生严重皮肤不良反应，一旦发生，死亡率高达9%~32%。

患者为70岁的老年女性,入院前有服用别嘌醇(mg,口服,1次/d），31d天出现皮肤不良反应，通过排查且HLA-B*58:01基因检测为阳性，遂采取一系列治疗措施缓解了由药物不良反应带来的疾病。该患者使用使用别嘌醇的危险因素较多（如高龄、亚洲人群、别嘌醇初始剂量mg，1次/d）,发生因别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应的风险较高。因此,对于高风险患者,开始使用别嘌醇前检测HLA-B*58∶01基因,不建议别嘌醇从小剂量(＜mg/d)开始服用,尽可能将风险降到最低。

总结与分享

别嘌醇是治疗慢性痛风的首选药物，也是临床上有效减少尿酸生成、降低血尿酸水平治疗原发性痛风的主要药物。别嘌醇诱导的严重皮肤不良反应与多因素相关。随着药物遗传学和免疫学的研究进展,HLA-B*58:01是目前研究最多、也是比较公认的与别嘌醇严重不良反应相关的等位基因。临床药物基因组学实施联合会发布的指南建议,在任何人群中,别嘌醇应被视为HLA-B*58:01等位基因携带者的禁忌证。马晓等对中华骨髓库例中国大陆人群行HLA高分辨分型,并按31个省市自治区分层，结果提示：中国大陆人群HLA-B*58:01基因阳性率呈现南方人群中较其他地区高；按省市自治区分类,阳性率较高的分别为福建(28.43%)、广西(20.75%)、海南(20.20%)、广东(19.66%)、浙江(18.38%)。中华医学会发布的指南《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》，建议患者在使用别嘌醇前进行HLA-B*58:01基因检测。因此，在高风险、高HLA-B*58:01阳性率的人群中,HLA-B*58:01的常规筛查不仅可以预防别嘌醇引起的严重皮肤过敏反应,还可以降低治疗过程中的死亡率。

参考文献：

李丽曼,刘晓琦.1例别嘌醇诱发严重皮肤不良反应的相关因素分析.中国实用医药..15(03):-.

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