EHA抢先报泽布替尼来那

文章来源：固定性药疹发布时间:2021-9-12 18:12:09 点击数：次

　北京专治皮肤科医院 http://m.39.net/pf/a_4651553.html
第26届欧洲血液学协会（EHA）年会将于年6月9-17日盛大召开，作为一年一度的血液领域学术盛宴，本次会议内容依旧精彩纷呈。在百家争鸣的新药时代，泽布替尼作为首个中美双重批准的中国自主研发抗癌新药，不仅在套细胞淋巴瘤（MCL），慢性淋巴细胞白血病(CLL)，华氏巨球蛋白血症（WM）等疾病领域数据表现抢眼，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）领域也初露锋芒。请医院浦口慢淋中心使用泽布替尼联合R2-CHOP治疗DLBCL的最新探索。研究背景

?R-CHOP是DLBCL的标准一线治疗。尽管超过一半的患者在R-CHOP下治愈，但复发/难治患者的预后仍很差，一线治疗后进展时的中位生存（OS）小于1年。

?泽布替尼是新一代BTK抑制剂，可阻断BCR信号传导并降低NF-κB活性。来那度胺是一种口服免疫调节剂，可下调IRF4和MYD88信号。初步结果显示两种药物出对某些DLBCL类型具有较好疗效。

研究方法

1入组人群

纳入18～75岁的DLBCL患者，主要为初治高危DLBCL，包括但不限于双打击、双表达DLBCL。

2治疗方法

1）泽布替尼d0开始mgbid；2）来那度胺25mgd1-7；3）利妥昔单抗（mg/m2，d0）、环磷酰胺（mg/m2，d1）、多柔比星（50mg/m2，d1）、长春新碱（1.4mg/m2，d1）和泼尼松（50mgBid，d1-5）给药。所有患者均推荐接受6个周期的ZR2-CHOP治疗（在第1-2周期身体状况不佳时允许使用R-CHOP/R2-CHOP），＞70岁的患者接受ZR2-miniCHOP治疗2。

3研究终点

1）主要终点：中期CT/PET-CT评估的完全缓解率（CRR)、6个周期后PET-CT评估的CRR；2）次要终点：总缓解率（ORR）、ctDNA动态变化（治疗前、3个周期和6个周期后）和不良事件（AE）。

研究结果

1基线

?.7-.2，医院浦口慢淋中心确诊的10例DLBCL患者，其中9例为初治患者，1例为复发/难治性患者（苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗4个周期后疾病进展）。

?中位年龄为55岁，所有患者的ECOG-PS≤2。

?双打击DLBCL1例，双表达DLBCL7例；non-GCBDLBCL8例，GCB型2例；7例患者评估为NCCN-IPI高-中危和高危组。

?截至年3月1日，中位随访5个月，所有患者均已完成至少3个周期治疗，可进行中期评估。

2疗效

?ORR为.0%，其中9例患者达到完全缓解（CR），1例患者达到部分缓解（PR）。

?5例患者动态检测ctDNA。基线体细胞突变的中位数量为5，所有5例患者在3个周期后均检测不到ctDNA。4例患者已接受6个周期治疗，均达到CR，且检测不到ctDNA。

3安全性

?最常见的血液学毒性事件：淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板减少症和贫血，3-4级的发生率分别为70.0%、30.0%、20.0%和20.0%。

?最常见的非血液学毒性事件：恶心和疲乏。1例患者因药疹停用泽布替尼和来那度胺超过7天。

研究结论

?ZR2-CHOP用于身体状况尚可的高危DLBCL患者可获得较高的CRR和较高比例的早期ctDNA检测阴性率；安全性可，总体耐受性好。

?ZR2-CHOP可能是治疗高危DLBCL有前景的选择之一。

专家点评

DLBCL是最常见的淋巴瘤类型，具有高度异质性，包括非生发中心来源的ABC/Non-GCB型DLBCL，双打击/三打击，双表达，IPI≥3等是常见预后较差的患者亚型，标准R-CHOP方案治疗不佳。故针对一线预后不良DLBCL患者，诸多研究在R-CHOP基础上联合新药进行了积极探索。其中以来那度胺联合R-CHOP（R2-CHOP）的探索数据较多，其代表性研究Robust3虽未达到主要终点，但提示在III/IV期和IPI≥3的ABC-DLBCL患者相比安慰剂+R-CHOP组，R2-CHOP组疾病进展和死亡风险分别降低19%和26%；另外同期报道的EA研究显示R2-CHOP相比R-CHOP显著更好的疗效，即疾病进展或死亡风险减少33%，p=0.03。另一方面，BTK抑制剂也有类似的探索。PHOENIX5研究虽未达主要终点无事件生存（EFS）的获益，但在60岁的患者中，伊布替尼联合R-CHOP治疗non-GCBDLBCL的EFS、无进展生存期(PFS)及OS相比R-CHOP均得到了改善。SMART研究中也看到IR2+chemo治疗的双表达和非双表达患者肿瘤进展时间(TTP)无差异6。考虑到泽布替尼在一代BTK抑制剂基础上进行了结构优化，在外周血中mgBID剂量可完全抑制BTK，在淋巴结中，该剂量可使得94%的患者BTK占有率超过90%，结合泽布替尼BID的给药方式可能相比QD对于侵袭性淋巴瘤的肿瘤细胞有更好的杀伤作用。同时泽布替尼脱靶效应较低，安全性更好7。故本研究采取泽布替尼+来那度胺+R-CHOP联用方案治疗中高危DLBCL，截至目前，最新统计数据显示，浦口慢淋中心累计纳入13例DLBCL患者，中位随访7个月，12例患者中期评估的ORR达%，CRR达83.3%，其中8例双表达患者的ORR为%，CRR为87.5%；相比Robust（ORR91%，CRR65%）和PHOENIX研究（ORR89.3%，CRR67.3%）的数据，缓解率有进一步提高趋势。因此本中心拟进一步开展前瞻性、多中心临床试验，以期未来更好地证实ZR2-CHOP对于中高危DLBCL患者的良好疾病控制和生存获益。

李建勇教授

医院浦口慢淋中心南京医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

南京医科大学A类特聘教授

中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长

中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

江苏省老年医学会血液学分会主任委员

江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

江苏省医学会血液学分会前任主任委员

南京医学会血液学分会主任委员