AMS专栏卡泊芬净治疗成人耶氏肺孢子

耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）是一种严重的机会性感染的呼吸系统疾病，其病理改变主要为耶氏肺孢子菌引起的肺间质性浆细胞性炎症。PCP一直是艾滋病患者发病和死亡的主要原因，基于目前高效的抗病毒治疗和抗肺孢子菌的预防治疗，PCP在艾滋病患者中的发病率已大幅度降低。然而，随着肿瘤化疗、器官移植、激素及细胞毒性药物的应用，非艾滋病患者PCP的发病率明显增高，且病死率高达30%～50%。与艾滋病患者相比，非艾滋病患者PCP发病急、进展快、易误诊，且病死率高。因此，临床医生应高度重视非艾滋病患者PCP的发生。此外，PCP的治疗也是一个难点问题，磺胺类药物作为PCP治疗的一线药物，特别容易引起过敏、药物性肝损等不良反应，而二线药物的使用又面对诸多不确定性，那么如何在临床中早期识别PCP并及时有效调整抗PCP的药物呢？这是一个非常复杂，且需要不断积累和反复学习的过程。现就一个PCP病例与大家分享。

01病例资料

基本情况：患者，女，56岁，因“多关节疼痛13年，间断咳嗽、气短3月”于年3月17日入风湿免疫科。

现病史：13年前患者无明显诱因出现多关节肿胀疼痛，伴晨僵，当地诊断为“类风湿性关节炎”，给予“甲氨蝶呤、地塞米松、布洛芬、罗红霉素”等药物治疗后症状好转停药，后病情反复，自行间断口服“地塞米松”（具体不详）。3月前无明显诱因出现咳嗽伴气短，阵发性干咳为主，无发热寒战，无胸痛咯血，于外院治疗后症状未见明显缓解。1月前于我院行胸部CT示两肺间质性肺炎、双侧胸腔积液。给予甲强龙40mg、吗替麦考酚酯mgBID、吡非尼酮等药物治疗，症状好转后出院。后又出现咳嗽、胸闷气短不适，并进行性加重，为求诊治，门诊以“类风湿性关节炎”收入风湿免疫科，发病以来食纳可，睡眠可，二便正常。

既往史：年8月行宫颈锥切术。

体格检查：体温36.5℃，脉搏75次/分，呼吸18次/分，血压/70mmHg。双手指端关节轻度畸形。双肺呼吸音粗，双肺可闻及Velcro啰音，心腹查体未见明显异常，双下肢未见水肿。

重点辅助检查：

血常规：白细胞计数5.92×/L，中性粒细胞百分比77.4%；

巨细胞病毒定量：5.2E+IU/ml；

降钙素原、G试验、GM试验、TSPOT、痰培养、血培养：均阴性；

CD4+绝对计数：cells/ul。

胸部CT：1.两肺间质性肺炎；2.两肺下叶肺大泡；3.右肺下叶钙化灶；4.双侧胸膜增厚；5.双侧胸腔积液。

初步诊断：

类风湿性关节炎

结缔组织病相关肺间质纤维化

胸腔积液

肺部感染

02治疗过程

治疗方案：

针对肺间质纤维化予以甲泼尼龙、吡非尼酮、无创呼吸机辅助通气，后因患者氧合指数进行性下降，遂转入重症医学科，予以气管插管有创呼吸机辅助通气及保护性通气策略。入住ICU第2天经验性启用磺胺进行目标性抗PCP治疗（4片/次，1次/8h，鼻饲），后入ICU第5天肺泡灌洗液NGS结果证实耶氏肺孢子菌。治疗7天后患者出现全身大面积皮疹，考虑磺胺过敏，立即停用磺胺，换用“卡泊芬净（50mg/次，1次/1d，静脉滴注）+克林霉素（0.6g/次，1次/8h，静脉滴注）”抗PCP治疗，疗程12天。

03治疗效果

卡泊芬净联合克林霉素抗PCP治疗3天后，炎症指标未见明显升高，体温峰值下降，皮疹基本消退。连续用药12天后，患者体温和炎症指标均正常，遂停用所有抗生素治疗。出院时，复查血常规：白细胞计数8.77×/L，中性粒细胞百分比73.50%；降钙素原0.ng/ml；氧合指数mmHg。

患者系类风湿性关节炎，长期口服激素，系免疫低下人群。3月前出现阵发性干咳伴气短，逐渐进展为呼吸衰竭，伴高热，结合胸部影像学检查结果，诊断为结缔组织病相关肺间质纤维化合并肺部感染。

耶氏肺孢子菌是一种机会致病性真菌。在健康人体中，可长期潜伏于气管、支气管或肺泡腔内，而在免疫功能严重受损的宿主中其不断增殖，发生机会性感染，引起免疫应答异常，形成急性肺损伤，导致肺泡毛细血管通透性增高和肺泡表面活性物质代谢障碍。PCP最常见于艾滋病患者，也可发生于使用免疫抑制剂/激素后免疫功能受损的患者。近年来随着抗病毒药物的规范使用和对耶氏肺孢子菌的常规预防，艾滋病患者的发病率较前下降，但在非艾滋病患者中病死率仍然高达33%-60%。

患者转入重症医学科后，肺泡灌洗液NGS提示耶氏肺孢子球菌感染。予以磺胺抗感染治疗3天后，体温降至正常，感染指标显著改善，但治疗7天后患者出现皮疹，并逐渐融合成片，色红。大剂量复方磺胺甲恶唑是治疗PCP的一线用药，但常常伴发皮疹、发热、电解质紊乱、骨髓抑制和肝肾毒性等不良反应。本案例中患者出现大面积皮疹并逐渐加重，考虑磺胺相关不良反应，遂启用二线治疗。因患者基础存在类风湿性关节炎，存在伯氨喹使用禁忌，遂换用“卡泊芬净+克林霉素”抗PCP治疗。卡泊芬净是一类半合成棘白菌素类广谱抗真菌药物，可通过抑制β-（1,3）-D-葡聚糖的合成导致细胞壁完整性破坏及细胞溶解，其主要通过肝脏代谢，肾毒性小，可用于磺胺治疗无效或无法耐受的PCP患者。在用药3天后，患者皮疹基本消退，炎症指标未见明显升高，体温峰值下降，提示抗感染治疗有效。

在结缔组织病相关肺间质纤维化的治疗中，使用吡非尼酮抗纤维化、甲泼尼龙抗炎治疗，针对患者呼吸衰竭，予以呼吸机辅助通气。感染得到控制的同时，抗肺间质纤维化治疗也取得了较好的效果，整体病情好转，患者最终脱离危险。

总结患者的救治过程：基础存在自身免疫性疾病，长期服用激素，CD4+绝对计数降低，大量应用广谱抗生素的患者，若临床症状表现为干咳、呼吸困难和发热，胸部影像学提示间质性改变，使用多种抗生素及呼吸机辅助通气后患者呼吸衰竭仍无法纠正，需考虑PCP可能，需及时予以抗PCP治疗。

供稿/审校：张静静医生

西安医院重症医学科

专家述评

这是一个“卡泊芬净+克林霉素”治疗磺胺过敏的耶氏肺孢子菌肺炎的比较成功的案例。患者中年女性，既往因类风湿性关节炎长期口服激素，本次因“多关节疼痛13年，间断咳嗽、气短3月”之主诉入院，胸部CT提示两肺间质性改变，考虑“结缔组织病相关肺间质纤维化”，后逐渐发展为I型呼吸衰竭，肺泡灌洗液NGS检测为耶氏肺孢子菌，口服磺胺抗PCP治疗7天后出现全身皮疹，并快速发展为重症药疹，遂停用磺胺治疗，计划启用PCP二线治疗（伯氨喹+克林霉素）。但患者有类风湿性关节炎，伯氨喹绝对禁忌，启用“卡泊芬净+克林霉素”继续治疗12天后，患者氧合改善，炎症指标恢复正常，病情好转。该病例比较特殊，常规PCP治疗的“二线治疗”有所限制，通过不断进行动态临床观察，积极调整方案，大胆尝试，最终使患者获益。