黄褐斑概述

简介

黄褐斑是一种常见的皮肤色素性病变，表现为面部对称性色素沉着性斑疹和斑片。好发于Fitzpatrick皮肤类型IV-VI型的育龄期的女性，也可见于男性。已知的危险因素包括遗传易感性、紫外线辐射照射、激素（如女性的性激素）、甲状腺疾病、妊娠和药物（如苯妥英钠等）。

近来，已有研究发现可能涉及黄褐斑发病机制的其他因素，包括各种血管生长因子、遗传因素和H19、诱导型一氧化氮合酶的作用，以及WNT信号通路调控基因。确定这些因素有助于发现黄褐斑治疗的新手段。

氢醌（HQ）和三重组合面霜（TCCS）仍然是治疗黄褐斑的金标准，但有人担心HQ的副作用和长期使用的安全性，因此还需要开发替代疗法。目前的治疗方法包括曲酸、壬二酸、熊果苷、抗坏血酸、化学换肤和激光。正在尝试的新型制剂包括氨甲环酸、噜忻喏（4-正丁基间苯二酚）、寡肽水飞蓟素和兰花的提取物等。目前已经尝试的各种植物提取物包括葡萄籽提取物、碧萝芷、芦荟苦素、绿茶提取物、咖啡豆、大豆和甘草提取物。

流行病学

黄褐斑的发病率在1.5-33.3％。孕妇的发病率在50-70%上下。黄褐斑也可发于男性，但不常见。Sarkar等人对印度黄褐斑男性患者进行病因学和组织学研究，发现男性患病率为20.5-25.83%。对于男性，颧部黄褐斑比面中部和下颌更常见。

图1：面中部黄褐斑

图2：颧部黄褐斑

对男性黄褐斑患者的一项研究显示，患者睾酮水平较低，这表明微弱的睾丸功能抑制对黄褐斑发病机制起着一定作用。男性黄褐斑患者的其他致病因素现已被描述，如在面部使用植物油（特别是芥子油），以及对前列腺癌的己烯雌酚疗法。

病因学

已发现与黄褐斑病因相关的因素包括遗传易感性、紫外线辐射、甲状腺疾病、妊娠、口服避孕药以及药物（如苯妥英钠）等。

激素的影响

多项评估黄褐斑患者激素水平的研究发现，患者黄体生成素显著升高，血清雌二醇水平降低，表明亚临床轻度卵巢功能减退。甲状腺自身免疫和黄褐斑两者显著相关，尤其妊娠或服用口服避孕药的女性。

Ortonne等人对涉及9个国家12个中心的名患者进行了大型调查，研究紫外线辐射和激素水平对黄褐斑发展的影响。研究发现仅20%的患者在围妊娠期产生黄褐斑。妊娠期内，户外活动越多发生黄褐斑的风险越大。该项研究还发现另一有趣现象，即口服避孕药对黄褐斑的进展仅有微弱影响，尤其是针对伴有黄褐斑家族史的患者，这一现象支持了该类患者不必改变服用激素类避孕药的观点。

药物

10%的使用苯妥英钠的患者可产生与黄褐斑类似的色素沉着斑。该药物对促使黑色素细胞分泌黑色素颗粒发挥着直接作用，此外，还诱发表皮基底层色素沉着的增加，停用该药物数月后色素可消失。

可见光的作用

Mahmoud等人研究了长波紫外线（UVA）和可见光对产生黄褐斑的作用。研究发现UVA和可见光均可增加色素沉着，尤其是针对肤色较深（皮肤类型IV-VI）的患者。此外，与UVA相比，可见光对患者的色素沉着更加强烈并且稳定。研究显示，可见光还能诱导皮肤色素沉着，这表明需使用物理防晒剂以防黄褐斑复发。

发病机制

研究已证实黑素细胞增多症（黑素细胞数量的增加）和黑素生成的增多（黑色素产生的增加）是黄褐斑患者色素沉着的原因。Kim等人进行了组织学研究以评估黄褐斑患者的血管特性。研究发现患者黄褐斑皮损处血管内皮生长因子增加，即意味着血管化的增加。这种特性具有临床意义，并且表明还需针对黄褐斑患者血管成分制定治疗方案。Passeron等人实施的一项前瞻性左右面部比较的随机研究表明，TCC联合脉冲染料激光（PDL）比单独应用TCC更具疗效，并能预防黄褐斑的复发。

Kang等人对黄褐斑皮肤样本进行了转录分析，研究发现种基因表达上调，种基因表达下调。此外，黄褐斑皮肤中许多黑色素合成相关基因和黑素细胞标记物（如TYR、MITF、SILV和TYRP1）表达上调。

此外还涉及到其他一些生物途径的基因，如WNT信号通路调控基因，参与前列腺素合成与脂肪酸代谢的基因。

Kim等人研究发现另一有趣现象是H19基因在黄褐斑发病机制中的作用。H19基因转录非编码核糖核酸（RNA），在黄褐斑皮损中表达下调，诱导了黑素原生成，并促使黑色素从黑素细胞转移至角质形成细胞。

此外，iNOS和核因子KB通路与黄褐斑的发病机制相关。Jo等人的研究表明黄褐斑皮损中iNOS表达增多。

黄褐斑患者中最受影响的生化过程是脂质代谢。其脂质代谢基因如过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR）、花生四烯酸15-脂氧合酶、PPARγ共激活因子1α，B型（ALXO15B）、二酰基甘油O-酰基转移酶2样蛋白3表达下调。该种表达下调是由于长期暴露于紫外线引起的。皮肤活检见另一变化为角质层（SC）变薄，显示表皮突扁平、表皮变薄。SC变薄与脂质合成受阻是导致黄褐斑皮肤SC完整性受损和屏障功能恢复延迟的原因。

Lee等人的一项研究表明与皮损周围正常肌肤相比，黄褐斑皮损的黑色素指数，红斑指数和SC水合作用显著升高。这表明血管化伴色素沉着过度显著。

长时间紫外线照射引起的皮肤炎症和成纤维细胞的活化可能促使黄褐斑真皮层处干细胞因子表达上调，导致黑色素生成增多。

黄褐斑的分类

下表为黄褐斑传统分类法，该法以黑色素的深度为依据，有助于预测其治疗效果。然而，Wood灯检查未必能精确的测定黑色素的深度。因此，基于Wood灯检查与基于组织病理学的分类，两者相关性较差。

表1：基于黑色素深度的黄褐斑分类

图3：基底层角质细胞的黑色素浓度增高，日光性弹性组织变性伴真皮嗜黑素细胞（HE，×）（印度孟买UdayKhopka博士提供）

皮肤镜检可用于黄褐斑的诊断。皮损为不同形态的褐色弥漫性网状色素沉着，散在毛囊开口。图4-9为表皮黄褐斑患者的皮肤镜下所见。真皮黄褐斑为弥漫性暗棕色至浅灰色假性网状色素沉着，可见环状、蜂巢状和弓状结构。

图4：左脸颊黄褐斑皮肤镜示散在性褐色斑点。白色头发是由于漂白药物所致。

图5：右脸颊黄褐斑皮肤镜示散在性褐色斑点。

图6：右脸颊黄褐斑皮肤镜示散在性色素沉着和色素减退。

图7：鼻部黄褐斑皮肤镜示大的散在性褐色斑点。

图8：周围皮肤皮肤镜示由类固醇所致的毛细血管扩张。

反射式共聚焦显微镜（RCM）是一种用于评估皮肤深达真皮乳头层病灶的一种无创工具。该项技术可以提供与组织病理学检查相匹配的高分辨率的实时正面图像。Kang等人进行了一项研究以调查RCM在黄褐斑的应用，且提供了一组与组织学相关的形态学标准。如图所示。

图9：黄褐斑的共聚焦显微镜图像检查示表皮色素沉着

（a）脸颊黄褐斑。L表示皮损，N表示皮损周围正常皮肤。（b）共聚焦图像显示与皮损周围正常皮肤（N）相比，黄褐斑皮损（L）色素性基底样细胞呈鹅卵石样，其基底层真皮乳头环缺失。比例尺：50um。（c）同一处皮损的组织病理学显示与皮损周围正常皮肤相比，皮损处表皮色素沉着过度，且表皮突扁平。（Fontana-Masson染色）

图10：黄褐斑的共聚焦显微镜图像显示真皮色素沉着

（a）黄褐斑的临床图片。（b）共聚焦显微镜图像显示真皮层见明亮饱满的细胞。（c）组织病理图像显示真皮层噬黑素细胞。（来源：KangHY，BahadoranP，OrtonneJP.Reflectanceconfocalmicroscopyforpigmentarydisorders.ExpDermatol;19:-9）

表2：黄褐斑患者应用RCM显示其形态学标准与组织学具有相关性

RCM显示日光性弹性组织变性显著，真皮层血管增生。此外不同区域及其区域内部的噬黑素细胞局部分布不一。RCM提供了一种依据色素变化分类黄褐斑的新方法，这有助于改善黄褐斑的预后及监测患者治疗黄褐斑的疗效。

治疗方法

HQ在现代治疗中的作用

HQ是一种二羟基苯酚，可以通过抑制酪氨酸酶抑制二羟基苯丙氨酸转化为黑色素。其他作用机制包括抑制RNA和脱氧核糖核酸的合成，破坏黑素细胞。

HQ被认为是治疗黄褐斑的金标准(2-4%)。联合其他药物时，其疗效增强。联合药物包括Kligman配方（5％HQ，0.1％维甲酸和0.1％地塞米松），改良的Kligman配方（4％HQ，0.05％维甲酸和1％氢化可的松醋酸酯），Pathak配方（2％HQ和0.05-0.1％维甲酸）和Westerhof配方（4.7％N-乙酰半胱氨酸，2％HQ和0.1％曲安奈德）。同样也已尝试了联合4％HQ微胶囊剂、0.15％视黄醇和抗氧化剂治疗黄褐斑，研究显示其对疾病严重程度、色素沉着强度、皮损面积和比色法评估均有所改善。

在一项随机的，左右面部比较的研究中，Monheit和Dreher比较了20名黄褐斑白人女性患者应用美白霜（含4％HQ和4倍美白活性物质）与TCC（含4％HQ、0.05％维甲酸以及0.01％肤轻松）的安全性和疗效。治疗四周后（1次/日），美白霜SLC与成熟的TCC在治疗黄褐斑的安全性和疗效相当。三分之一的患者使用两种霜剂后出现局部红斑、皮肤干燥脱屑。

Arellano等人在一项随机对照研究中，对名巴西和墨西哥中度至重度黄褐斑患者，在应用两种3重联合霜剂（含HQ，肤轻松和维A酸）6个月，比较其临床安全性和疗效。根据全球严重程度评分，黄褐斑面积严重程度指数（MASI），以及生活质量的问卷调查来评估疗效。每日应用TCC8周后，受试者被随机分配接受TCC（2次/周），或者逐渐减少剂量（3次/周[第1个月]，2次/周[第2个月]，1次/周[第4个月]），为期6个月。研究发现每周两次的治疗方案对重症黄褐斑患者来说，延缓复发的效果更佳。约53%患者6个月后无复发。

TA

（TA）是一种反式-4-（氨甲基）环己烷羧酸，作为抗纤维蛋白溶解制使用超过30年的赖氨酸类似药物。通过阻碍血纤维蛋白溶酶原与角质形成细胞结合，抑制了UV诱导的角质形成细胞中血纤维蛋白溶酶的活性。导致产生游离的花生四烯酸较少，产生前列腺素能力减弱，从而降低了黑素细胞酪氨酸酶的活性。Zhang等人证实TA可以干扰酪氨酸酶的催化反应并抑制黑素生成。治疗黄褐斑时，TA可以口服，外用或皮内注射。TA作为止血剂时规定剂量mg，3次/日，然而在治疗黄褐斑时，其剂量为mg，2次/日。

Wu等人的研究中，给予74名黄褐斑中国患者TAmg，2次/日，持续6个月。通过两名医师根据患者黄褐斑尺寸的减小和色素沉着的改善来评估治疗效果。10.8%的患者疗效非常好，54%很好，31.1%一般，4.1%差。副作用为胃肠道不适及月经过少。9.5%的患者复发。

TA也可外用。最近Kanechorn等人实施的双盲随机性前瞻研究中，采用基质对照，给23名双侧面部黄褐斑亚洲患者使用5％TA脂质体凝胶制剂，持续12周，进行的左右面部比较试验。78.2%患者应用TA后黑色素指数减少。然而，与基质相比，疗效并不显著。这项研究还发现局部使用TA可引起红斑。

Lee的一项研究中，给名黄褐斑韩国患者皮内注射TA（4mg/ml，1次/周），持续12周。发现MASI评分显著减少（8周时，13.22降至9.02，vs.12周时再降至7.57，P0.05），且副作用极小。

TA的优势是具有良好的安全性。此外，温度稳定，对UV不敏感，且不易氧化，因此可用于SLCS。需要进一步研究来评估其抗黄褐斑的潜力。

4-正丁基间苯二酚

4-正丁基间苯二酚是间苯二酚的一种衍生物，可抑制酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白，以及黑色素生物合成途径中的酶。研究显示其对黄褐斑患者具有良好疗效和安全性。

Huh等人进行的随机对照左右面部的试验中，评估了23名黄褐斑患者使用0.1%4-正丁基间苯二酚脂质体乳霜的疗效和安全性。研究发现进行治疗的那面脸部的黑素指数显著减少（P0.，具有统计性意义）。

寡肽

寡肽作为一种新型的酪氨酸酶抑制剂，具有良好的疗效和低细胞毒性。Ubeid等人的一项研究中，利用蘑菇酪氨酸酶、人类酪氨酸酶及黑色素含量（由人类原代黑色素细胞产生）评估八肽和HQ的抑酶活性。研究发现在所有类别的测试中，八肽P16-18均优于HQ，且对多数人体皮肤细胞毒性极小。

Hantash和Jimenez的左右脸比较、双盲随机和安慰剂对照的初步研究中，评估5名Fitzpatrick光敏性IV型皮肤中度顽固性黄褐斑患者，使用含0.01％十肽-12乳剂（Lumixyl霜）的疗效，2次/日，持续16周。采用10点和5点分级量表评估黄褐斑患者的改善程度和满意度。研究发现所有患者有统计学显著性改善，且副作用极小。该作者还评估了中轻度黄褐斑患者使用Lumixyl外用美白套装（0.01％寡肽面霜，抗氧化剂洁面乳，20％乙醇酸[GA]乳液和物理防晒霜）的疗效，研究发现所有患者均得到改善且无副作用。

水飞蓟素

水飞蓟素，来源于乳蓟植物水飞蓟，是一种主要成分为水飞蓟宾的多肽类黄酮，具有抗氧化特性，可以减少紫外线辐射的有害作用，并剂量依赖性的抑制黑色素的产生。

Altaei进行的一项研究中，将96名黄褐斑成人患者分为3组，分别接受：（1）0.1％水飞蓟素乳膏，（2）0.2％水飞蓟素乳膏，和（3）安慰剂。2次/日，持续4周。通过皮损大小、MASI得分、医师整体评估和主观评价评估疗效，发现所有接受水飞蓟素乳膏治疗的患者均明显改善，并从第一周开始皮损缩小，且未发现副作用。

兰科提取物

兰科提取物内含多种充当抗氧化剂的类黄酮。Tadokoro等人通过对日本女性黄褐斑患者使用含植物提取物（包括兰科提取物）的化妆品配方，以及外用3％维生素C衍生物的研究，评估其疗效对比。色度测量和主观问卷调查评估效用。研究发现治疗8周后，使用植物提取物制剂的患者色素沉着和皮损尺寸显著改善，其疗效与维生素C衍生物类似。

表3所列的为正被用于治疗黄褐斑的植物性药材/植物提取物。

表3：用于治疗黄褐斑的植物提取物

BBI：Bowman-Birk蛋白酶抑制剂，STI：大豆胰蛋白酶抑制剂，UV：紫外线，UVB：紫外线B

新型化学换肤

多种新型换肤剂正被开发用于黄褐斑治疗，其中值得一提的如下：

维甲酸换肤剂

维甲酸作为一种非处方减色剂被广泛用于黄褐斑的治疗。根据其疗效，维甲酸换肤可以改善黄褐斑的色素沉着。Faghihi等人实施的一项随机双盲临床试验，比较了63名面部双侧黄褐斑患者使用1%维甲酸换肤与70%GA换肤的疗效。患者面部一侧使用70%GA换肤，另一侧使用1%维甲酸换肤，四个疗程，间隔两周。研究发现1%维甲酸换肤与70%GA换肤疗效相当。但患者使用1%维甲酸后不适的情况明显更少。

维甲酸也可用作换肤面膜。Ghersetich等人利用标准化的数码图像、mexameter测量和MASI评估，对20名Fitzpatrick皮肤类型II-VI型女性患者使用10%维甲酸换肤面膜的疗效进行评估。根据上述3项参数，研究发现所有患者均有中度或显著改善，且无副作用。10周后，MASI平均差值较10周内的基线下降2.9。

Obagiblue换肤剂

Obagiblue换肤剂由固定浓度的三氯乙酸（TCA）与蓝色换肤剂基液组成。后者包含甘油、皂甙和非离子型蓝色基液。通过减少TCA、水和甘油的表面张力，确保TCA缓慢均匀的渗透肌肤中。

在一项左右脸对照研究中，18名韩国中度到重度黄褐斑女性患者的一侧面部接受单一疗程的-nm分段式光热离解治疗（FP），另一侧面部接受15%TCA换肤剂。4周和12周后使用MASI得分和患者整体改善自评来评估疗效。研究显示治疗四周后，两组黄褐斑均显著改善，但在12周后TCA换肤组观察到黄褐斑复发。

另一种正被使用的新型换肤剂是氨基酸果酸换肤剂。它是一种有效的抗氧化剂且具有抗光线性色素沉着的作用。Ilknur等人的一项单盲随机左右面部比较的研究中，给予患者GA和氨基酸果酸换肤治疗黄褐斑。在第3个月和6个月，与基线比较，计算MASI得分。研究显示两组得分均显著下降，但氨基酸果酸换肤剂的副作用更少。

激光治疗黄褐斑

各种激光已被用于治疗黄褐斑，如下：

1.绿光：闪光灯泵浦PDL（nm），倍频Q开关掺钕钇铝石榴石激光-nm（QSNd：YAG）

2.红光：Q开关红宝石激光（nm），Q开关翠绿宝石激光（nm）

3.近红外：QSNd：YAG（nm）。

FP的概念同样也被用于治疗黄褐斑。点阵激光已被用于治疗黄褐斑在内的色素性皮损。

表4罗列了目前正被用于治疗黄褐斑的激光。

表4：目前正被用于治疗黄褐斑的激光

PIH：炎症后色素沉着，TCC：三重组合霜，IPL：强脉冲光，PDL：脉冲染料激光，QSNd：YAG：Q开关钕钇铝石榴石，铒：YAG：铒：钇铝石榴石

QSNd:YAG是用于治疗黄褐斑最广泛的激光（如经典的MedliteC6,RevliteSI），所使用的能量密度约1.5~2J/cm2，光斑尺寸6mm，频率10Hz，5-10个疗程，间隔两周~四周。

现今，所谓的“激光嫩肤”或“激光美白”日益成为治疗黄褐斑的流行技术。包括大光斑尺寸（6-8mm），低能量密度（1.6-3.5J/cm2）的使用，多通路QSnmNd：YAG激光，每隔1-2周，持续数周。尽管该项技术具有良好的疗效，但也具有副作用风险，如色素减退、色素脱失、色素沉着过度反弹、物理性荨麻疹、痤疮样药疹、瘀斑和单纯疱疹的再生。

联合消融和色素选择性激光也正被尝试用以治疗黄褐斑。先用激光消融术移除含过量黑色素的表皮；随后使用Q开关色素选择性激光靶向真皮噬黑色素细胞。

Angsuwarangsee和Polnikorn研究对比了6名黄褐斑患者，联合应用超脉冲CO2激光和单独使用Q开关翠绿宝石激光（QSAL）的疗效。研究发现与单独应用QSAL治疗相比，联合治疗的疗效更显著。但其具有副作用，一些患者，尤其是那些肤色较深的患者，出现接触性皮炎和色素沉着过度。因此，联合激光的应用应仅限于顽固性黄褐斑。

结论

黄褐斑是一种复杂的疾病，其发病机制涉及各种因素，识别这些因素将有助于制定更多的高疗效，低副作用和药效持续时间长的治疗方案。新型复方药物特别是植物提取物，以及基于设备的治疗正在被开发，并加入到治疗黄褐斑的可用选项列表中，但其需要更多的随机对照试验与公认的疗法相较，以评估其疗效。此外，还需明确联合疗法的作用和设计治疗方案，以提供最佳疗效并防止复发。

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原文来自：IndianDermatologyOnlineJournal-October-December-Volume5-Issue4

转载自:皮肤科周讯