百度曹医生科普

导语：药疹临床表现多样，根据药疹的严重程度和皮疹形态，将药疹分为非重症药疹和重症药疹。非重症药疹包括发疹型药疹、荨麻疹型药疹、多形红斑型药疹、固定性药疹、紫癜型药疹等，重症药疹包括重症多形红斑型药疹、剥脱性皮炎型药疹、中毒性表皮坏死松解型药疹、药物超敏反应综合征和急性泛发性发疹性脓疱病。

01药疹的发生率呈逐年上升趋势，急性泛发性发疹性脓疱病属重症药疹

1、药疹的概述

药疹类型较多，临床表现复杂，不同药物可引起不同临床表现的药疹，同种药物对不同患者或同一患者不同时期可出现不同的临床表现，不同地区用药习惯差异较大，引起药疹的临床类型也有一定差异。

近年来，随着临床药物品种不断增加及药物广泛应用，药疹的发生率呈上升趋势，药疹的类型和致敏药物的种类也发生了变化。非重症药疹最常见的致敏药物为抗生素类，其次为中成药类。发疹型药疹及固定性药疹最常由抗生素引起，多形红斑型药疹及荨麻疹型药疹最常由中药及中成药引起。

重症药疹中最常见的致敏药物为中药及中成药，其次为抗生素。抗癫痫药及抗痛风药均较易引发重症药疹，尤其是重症多形红斑型药疹。故有必要对药疹患者临床资料进行分析，为临床诊断、治疗及临床用药提供参考。

2、急性泛发性发疹性脓疱病的概述

急性泛发性发疹性脓疱病是一种少见的严重的皮肤不良反应，典型的临床表现为水肿性红斑基础上针尖至米粒大小的浅表非毛囊性无菌脓疱，散在或者密集分布，急性起病，可伴瘙痒或者灼热感，常伴白细胞升高和发热。重症脓疱可融合成脓糊。较少伴黏膜损害和系统受累。

通常由药物引起，尤其是抗生素，少数患者由感染、其他、特发性引起，发病机制尚未完全明确。药物特异性T细胞（CD4+和CD8+）和白细胞介素-8/CXCL8的产生在其发病中起重要作用。组织病理表现为角质层下或者表皮内海绵状或非海绵状脓疱，伴明显的真皮乳头水肿。急性泛发性发疹性脓疱病的治疗首要原则是去除病因。一般预后良好。

3、流行病学

由于急性泛发性发疹性脓疱病的脓疱发作时间短暂，消退迅速，导致就诊时误诊为其他疾病，如病毒疹等。因此急性泛发性发疹性脓疱病发病率的流行病学研究数据可能并不准确，目前研究显示急性泛发性发疹性脓疱病的发病率为每年每百万人1-5例，任何年龄均可发病。平均发病年龄为56（SD±21）岁。

既往研究认为急性泛发性发疹性脓疱病男女患病无明显性别差异，但目前研究表明女性较男性多见。在一项研究中发现，人类白细胞抗原B51、DR11和DQ3在急性泛发性发疹性脓疱病患者中比在普通人群中更常见，然而，需要进一步的研究来阐明急性泛发性发疹性脓疱病遗传易感性。此外，既往以色列报道了夏季急性泛发性发疹性脓疱病病例的聚集性，此发现亦有待进一步研究。

02了解急性泛发性发疹性脓疱病的发病机制，不同亚型之间会存在重叠

急性泛发性发疹性脓疱病在免疫学机制中属于T细胞介导的Ⅳ型（迟发型）超敏反应。临床条件的变化导致IV型反应根据T细胞亚群的不同细胞因子产生模式以及白细胞某些亚群对炎症和组织损伤的贡献而进一步亚分类。在这个分类中，Iva型反应包括Th1型免疫反应，伴随着干扰素（IFN）-γ的大量释放和单核细胞的参与。

Ivb型反应与Th2反应相对应，产生白细胞介素（IL）-4、IL-13和IL-5，导致某些药物过敏表现为嗜酸性粒细胞增多。在Ivc型反应中，CTLs是组织损伤的主要效应因子。在Ivd型反应中，T细胞通过分泌IL-8/CXCL8促进中性粒细胞向受影响组织的募集。

传统上，药物超敏反应综合征（DHS）被认为是Ivb型Th2驱动的反应，Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解型药疹（SJS/TEN）是Ivc细胞毒性反应，急性泛发性发疹性脓疱病是Ivd型反应。但亚型之间存在重叠，它们并不是相互排斥的。

例如，在SJS/TEN患者的血清和疱液中发现了高水平的干扰素-γ（典型的Iva型），药物特异性的CD8型细胞毒T细胞（典型的Ivc型）也可能参与了DHS和急性泛发性发疹性脓疱病。另一方面，这些反应中的任何一种都可能发生在对任何药物的反应中，这意味着不同的药物会触发类似的免疫机制。

在急性泛发性发疹性脓疱病中，除了药物特异性T细胞外，中性粒细胞和中性粒细胞趋化因子IL-8/CXCL8在急性泛发性发疹性脓疱病的皮肤表型中起着关键作用。IL-8/CXCL8还可诱导中性粒细胞从骨髓到外周血的活化和动员，引起白细胞增多和中性粒细胞增多。

从急性泛发性发疹性脓疱病患者体内扩增的药物特异性CD4T细胞可产生IL-8/CXCL8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），也能刺激骨髓生成。这些T细胞克隆还表达IL-8/CXCL8特异性受体CXCR1，这可以解释它们在皮肤上的募集。

药物特异性T细胞克隆还释放干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并有少量分泌IL-4和IL-5，引起出现嗜酸性粒细胞增多。在急性泛发性发疹性脓疱病患者的皮肤活检组织中也检测到角质形成细胞表达IL-8/CXCL8。皮肤局部产生IL-8可能导致中性粒细胞和T细胞向表皮募集。

CD8细胞毒性T细胞的早期浸润也可促进表皮白细胞胞吐作用。此外，适应性免疫系统通过辅助T细胞17（Th17）应答调节中性粒细胞的募集和活化。CD4辅助性T细胞和CD8细胞毒性T细胞产生Th17细胞因子IL-17、IL-22、粒细胞集落刺激因子（GCSF）和TNF-α，这些细胞因子均参与中性粒细胞的募集。

关于急性泛发性发疹性脓疱病发病机制的许多问题仍有待进一步研究。其一是由于首次用药到出现皮疹似乎有两种时间模式，一种类似于其他药疹的反应，即反应发生的时间范围为1至2周。

但是对于很多情况（尤其是由抗生素触发的情况）而言，首次用药与出现皮疹之间的间隔可能短至几个小时。这可以通过先前对特定药物的致敏和再次致敏来解释，但是在多数情况下，无法找到先前致敏的证据。未来研究的另一个方向也可能是遗传易感性。

03药疹患者应该如何治疗？目前临床上最常用的治疗药物是糖皮质激素

药疹的治疗首先停用可疑致敏药物，多饮水或予以静脉补液加速药物排泄，对于非重症药疹，予以抗组胺治疗、维生素C、钙剂、复方甘草酸苷等，必要时加用中小剂量糖皮质激素。对于重症药疹，目前最常用的治疗药物是糖皮质激素，但系统用糖皮质激素的临床治疗价值存在着争议。

因为同时可能增加感染的风险，也有报道显示对糖皮质激素对死亡率没有显著影响。对于IVIG，由于研究发现IVIG的抗Fas潜力，目前有较多报道IVIG治疗重症药疹，且有报道显示糖皮质激素联合IVIG治疗比单用糖皮质激素治疗可降低患者死亡率。

对于环孢素，一项环孢素的Meta分析显示，环孢素治疗SJS/TEN可显著降低死亡率，环孢素可作为重症药疹候选药物之一。其他药物治疗重症药疹，如肿瘤坏死因子-α抑制剂，环磷酰胺，血浆置换术等目前也有相关报道，具体疗效也有待进一步研究。

最后，在临床工作中用药前仔细询问药物过敏史，避免使用过敏药物或含有过敏成分的复合制剂。临床中应该合理用药，尽量简单用药，避免联合用药，加强药品使用管理，尤其是抗生素类。对于中药或者中成药，应该明确严格适应症，避免滥用。对于卡马西平、别嘌醇等类药物，可开展用药前行基因检测，易感人群尽量避免使用这类药物。

结语：药疹可累及多个系统，肝脏作为人体最大的解毒及代谢器官，易受到各种药物和代谢产物的损伤。肝功能异常者中以抗生素类最多，其次是中药及中成药，可能是由于抗生素及中药是导致药物性肝损伤的主要原因。其中中药化学成分较复杂、剂型、配伍较复杂多变等多种因素增加了其导致肝损害的风险。