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应用药物基因型个体化预测抗癫痫药别嘌呤
文章来源：固定性药疹 发布时间:2016-11-21 8:15:00 点击数： 次
中毒性表皮坏死松解症(Toxicepidermalnecrolysis,TEN)，以表皮细胞大量坏死、大面积表皮剥脱、黏膜受累为临床表现，常合并急性皮肤衰竭(Acuteskinfailure)等系统并发症。Stevens-Johson综合征(Stevens-Johsonsyndrom同属一类疾病，仅在受累体表面积上存在不同(体表面积：SJS﹤10%，TEN﹥30%)。尽管SJS/TEN可由、疫苗接种等因素引起，但药物是其主要病因。迄今为止，已有种以上的药物被报道可诱发SJS/TEN。由于SJS/TEN病情危重，且具有较高的死亡率（SJS,10%;TEN,30%）。
在我国，抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英钠）是最常引起SJS/TEN的药物。年，Chung等对台湾地区汉族人群研究发现，44位卡马西平引起的SJS/TEN患者均携带有HLA-B*15:02基因型（%），但此基因型只存在于3%(3/)的卡马西平不过敏患者中。其校正后的p值为3.1x10-27，相对危险度(oddsratio,OR)为。进一步扩大样本量的研究结果显示，包含台湾、香港、大陆和美国在内的汉族或汉裔后代，卡马西平所致SJS/TEN携带HLA-B*15:02等位基因频率为98.3%（59/60），卡马西平耐受者为4.2%（4/），OR=，唯一例外的1例则为另一HLA-B15等位基因HLA-B*所替代，单倍型研究显示，A*1-Cw*-HLABCCA*-rsT-B*-MICA*-DRB1*在汉人具中连锁不平衡，与SJS/TEN显著相关。
更大种群范围的研究则显示了HLA-B*15:02具典型的种族特性。近来两项欧洲人有关卡马西平所致SJS与HLA-B*关联性研究显示：15位SJS/TEN患者中，5位HLA-B*15:02携带者均含亚裔血统，分别为中国、柬埔寨、越南、留尼汪岛及泰国，其余10人为白人，无一携带HLA-B*15:02等位基因，提示对高加索人而言,HLA-B*15:02并非预测卡马西平所致严重皮肤反应的有效生物标志物，取而代之的是HLA-B44与之有弱相关。有意思的是，KaniwaN等对58例日本SJS/TEN患者进行了研究，其中7例为卡马西平所致，11例为芳香族抗癫痫药物所致，其余为别嘌呤醇所致，58例中未检出HLA-B*15:02携带者。研究资料显示，HLA-B*在东南亚人群中的基因频率最高，现有资料显示其基因频率在2%~22%之间，而在白人中则1%，这就可以解释在东南亚国家中卡马西平所致SJS/TEN高发，而在白种人中就显著减少的现象。
Hung等招募51位别嘌呤醇所致皮肤药物不良反应患者(含SJS-TEN患者)、位别嘌呤醇耐受患者，通过单核苷酸多态性(Singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)方法证实：别嘌呤醇所致皮肤药物不良反应患者全部为HLA-B*58:01阳性，而只有15%的别嘌呤醇耐受患者为HLA-B*58:01阳性，其校正后的p值为4.7x10-24，相对危险度(oddsratio,OR)为.3。进一步的，Tassaneeyaku等单独地以SJS-TEN患者为研究对象，发现在SJS-TEN患者仍全部HLA-B*58:01阳性，只有12.96%的别嘌呤醇耐受患者为HLA-B*58:01阳性。
上述资料证实SJS/TEN与HLA的关联具有药物特异性、种群特异性、临床表现特异性，提示以HLA作为特异性的标记物，可用以个体化预测卡马西平相关药物所致SJS/TEN的风险性，即在患者用药前先做基因筛检，若患者带有高风险的基因，则不建议给药。年12月12日，美国FDA发布致医务人员的信，要求有关生产企业修改其药品说明书，建议可能携带HLA-B*15:02等位基因的患者在接受卡马西平治疗之前应进行HLA-B*15:02等位基因筛查，筛查结果阳性的患者不宜使用卡马西平，除非其效益明显大于风险。
基于上述资料，第四医院目前已经开展HLA-B*15:02、HLA-B*58:01预筛选评估卡马西平、别嘌呤醇所致SJS/TEN风险的新技术。如患者需要进行长期卡马西平、别嘌呤醇治疗，我们推医院就诊。我们将通过HLA-B*15:02、HLA-B*58:01筛查评估患者口服卡马西平发生重症药疹的风险。
第四医院
DepartmentofDermatologyXijingHospital
FourthMilitaryMedicalUniversity
