JAAD2016寻常痤疮治疗指南

痤疮是皮肤科医生和其他医护人员最常治疗的疾病之一。痤疮最常累及青少年，在成人也不少见，亦可见于儿童。此循证指南主要讨论痤疮治疗相关的重要临床问题，包括各种痤疮的治疗方法、痤疮的分级/分类系统、微生物学和内分泌检测、辅助/替代治疗及饮食的作用。指南由Bhushan博士刊文在JAmAcadDermatol。

根据相关研究方法学的质量（如随机对照试验、病例对照、前瞻性/回顾性队列研究及病例系列等）和研究的主题（即诊断、治疗/预防/筛查或预后）将相关证据分为级如下：

Ⅰ.高质量、针对患者的证据（即与患者发病率、死亡率、症状改善、可降低开支、生活质量相关）

Ⅱ.质量有限、针对患者的证据。

Ⅲ.其他证据，包括：共识指南、专家意见、病例研究或针对疾病的证据（即涉及中间的、生理性或替代性终点，这些指标可能反映或不反映患者的治疗效果）。

相关临床建议基于现有最佳证据而制定，列于指南的各表格中，推荐或推荐的强度分级如下：

A.根据可靠、高质量、针对患者的证据所作的推荐

B.根据不那么可靠、质量有限的、针对患者的证据所作的推荐

C.基于共识、意见、案例研究或针对疾病的证据所作的推荐

当无可记载的循证证据、循证证据不太可靠或结论受限时，则使用专家观点和医学共识产生临床建议。

寻常痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，显著表现为开放性或闭合性粉刺（黑头粉刺和白头粉刺）及炎症性皮损，后者包括丘疹、脓疱或结节（亦称囊肿）。

在美国约50万人患有寻常痤疮。痤疮可影响近85%的青少年，但在大多数的年龄组均可发生，且可持续至成年期。成年女性的痤疮患病率约为12%。痤疮尚未见导致死亡，但常伴显著生理及心理损害，如永久性瘢痕、自我形象差、抑郁及焦虑。每年痤疮的直接支出估计逾30亿美元。

痤疮是累及皮肤毛囊皮脂腺的多因性炎症性疾病。痤疮发病机制的认识在不断发展。对痤疮发展起重要作用的关键致病因素是毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌的定植、皮脂分泌及复杂的炎症机制（包括固有免疫和获得性免疫）。

此外，研究表明神经内分泌调节机制、饮食及遗传性/非遗传性因素均可能影响痤疮发生的多因性过程。青少年及年轻成人痤疮患者的治疗及管理程式见图1。

图1.青少年及年轻成人寻常痤疮患者的治疗程式。双星号（**）表示该药物可作为固定的复方制剂或作为单一治疗药物

痤疮分级系统可能对患者护理有用。此系统可促进痤疮更准确的分类，帮助确定合适的治疗方案，并监测治疗的改善。痤疮的分级及分类建议如表Ⅱ所示，推荐强度如表Ⅲ所示。

表Ⅱ.痤疮分级和分类建议

表Ⅲ.寻常痤疮管理和治疗的推荐强度

已有众多痤疮评估工具，纳入了各种因素，如痤疮类型、痤疮严重程度、痤疮皮损数、解剖部位/累及范围、生活质量、其他心理学指标及瘢痕形成等。最近，根据各种特点对18种分级标准进行了排名。

迄今尚无普遍认定的分级系统，且不同研究的分级系统可有很大差异。此外，这些分级标准取决于观察者的可靠性，在一些研究中可靠性不佳。摄影规范等方法已被用于改善数据的可重复性。

数字技术、摄影器材和远程皮肤病学的进步可在不久的将来促进痤疮的准确判断和远程评估。未来，科学新技术亦可有助于痤疮客观的分类和评估，包括紫外线诱导的红色荧光、表面皮脂水平、皮肤电容成像、皮肤表面pH值和经表皮水分丢失。可重复性、易用性和被皮肤科医生接受，是分级系统的成功要素。

痤疮丙酸杆菌（Propionibacteriumacnes，P.acnes）是痤疮相关的主要细菌，这是一种革兰阳性的厌氧杆菌。P.acnes有特定的非标准培养要求，常规培养无法成功。

目前，针对痤疮皮损的微生物检测大体上是不必要的，因为这不影响治疗，且抗生素治疗成功可能并不源于细菌数目的减少。痤疮的微生物检查建议见表Ⅳ，而对微生物检测的推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅳ.微生物学和内分泌监测建议

微生物检查对痤疮患者最有用的是用以评估革兰阴性毛囊炎。对于经典治疗无反应的痤疮，尤其是突出的躯干受累或皮损形态单一的患者，应考虑马拉色菌毛囊炎的可能。金黄色葡萄球菌的皮肤感染可与痤疮类似，应注意鉴别，特别是急性发疹病例，对于这些病例，拭子培养可能有帮助。

雄激素在痤疮发病中的作用已被熟知，但内分泌评估仅用于特定病例，因大部分痤疮患者激素水平均正常。测试主要针对有高雄激素病史或临床表现的患者。在青春期前儿童，这些特征包括：痤疮、早发性狐臭、腋毛或阴毛、生长过快、骨龄超前及性早熟。生长曲线图和手部骨龄X片，是在进行特定激素检查之前很好的筛查工具。

在青春期后女性，临床表现如月经稀发、多毛、雄激素性脱发、不育、多囊卵巢、阴蒂增大和躯干性肥胖时需行激素检测。雄激素过多所致的难治性痤疮亦可见于非经典性先天性肾上腺皮质增生症（如21-羟化酶缺乏症）的男性和女性患者。痤疮的内分泌检查建议见表Ⅳ，推荐强度见表Ⅲ。

卵巢来源的雄激素升高最常见原因的是多囊卵巢综合征（PCOS）。最近有学者提出成年女性PCOS的诊断标准，需要满足下面3条中的两条：雄激素过多（临床或生物化学性）、排卵功能障碍（寡排卵或无排卵）或多囊卵巢（基于超声检查）。在青春期女性，PCOS可根据持久性月经稀少的雄激素过多症（临床或生物化学性）诊断。

激素检查及对检查的解读较复杂，一项经典的激素筛查列表包括游离睾酮和总睾酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、黄体生成素及卵胞刺激素。生长激素、类胰岛素生长因子、脂质水平、胰岛素、性激素结合球蛋白、游离17-β-羟化类固醇、游离雄激素指数、催乳素、雌激素及孕激素在严重痤疮患者亦出现异常。

胰岛素抵抗还可能是某些痤疮患者的一个危险因素。检测结果异常或一直担心激素异常的患者，应由内分泌医师进一步评估。

寻常痤疮的局部治疗包括处方药和非处方药。治疗的选择根据患者年龄、累及部位、疾病范围、严重度和患者的偏好而定。在初始治疗和维持治疗时，局部治疗可选择单药治疗、与其他外用药物或与口服药物联合治疗。局部治疗的建议见表Ⅴ，推荐强度见表Ⅲ。所有局部治疗的处方信息见附表Ⅰ-ⅩⅢ。

表Ⅴ.局部治疗建议

常用的痤疮外用制剂包括过氧化苯甲酰、水杨酸、抗生素、抗生素/过氧化苯甲酰复方制剂、维A酸类、维A酸类/过氧化苯甲酰复方制剂、维A酸类/抗生素复方制剂、壬二酸和砜剂。

尽管大多数医生都有一些他们认为有效的经验用药选择，但本指南综述的药物仅限于美国食品和药物管理局（FDA）批准在美国使用的种类，以及经同行评议的、已发表的文献所涉及的种类。

过氧化苯甲酰是通过氧自由基释放以杀死P.acnes的抗菌剂，并有轻度粉刺溶解作用。尚无报道此药的耐药性，抗生素时加用此药，疗效增强，且可能减少耐药的产生。过氧化苯甲酰制剂可选择外用洗液、泡沫剂、乳膏或凝胶，可以是驻留型或淋洗型。

治疗痤疮的浓度介于2.5%-10%。限制过氧化苯甲酰使用的因素包括浓度依赖性刺激、衣物着色和漂白、偶见接触性过敏。总的皮肤接触时间和配方亦可影响疗效；皮肤敏感的患者对低浓度（如2.5%）、水基配方、淋洗型制剂的耐受性更好；最快5天即可见到用药结果。

痤疮外用抗生素积聚于毛囊，有推测认为是通过抗炎症机制以及抗菌作用发挥疗效。这些药物与过氧化苯甲酰（驻留型或淋洗型）联用效果最优，可增加疗效并降低耐药菌株的产生。因耐药性的发展，不建议抗生素单药治疗痤疮。1%克林霉素溶液或凝胶是目前治疗痤疮的首选外用抗生素。

2%红霉素可作为霜剂、凝胶剂、洗剂或拭子使用，但因皮肤葡萄球菌和P.acnes的耐药，其疗效不如克林霉素。固定的复方制剂可选3%红霉素/5%过氧化苯甲酰、1%克林霉素/5%过氧化苯甲酰及1%克林霉素/3.75%过氧化苯甲酰。复方制剂可增强患者对治疗方案的依从性。有极少量文献报道外用克林霉素导致腹泻或艰难梭菌相关性肠炎，但风险较低。这些药物的耐受性极佳；另外，仅克林霉素为孕B类药物。

外用维A酸类是维生素A衍生物，为处方药，其用于治疗痤疮的证据有随机双盲安慰剂对照试验的支持。共3种制剂可选：维A酸（0.-0.1%乳膏、凝胶或微球凝胶载体）、阿达帕林（0.1%、0.3%乳膏，或0.1%溶液）和他扎罗汀（0.05%、0.1%霜剂、凝胶或泡沫剂）。

每种维A酸类药物结合一组不同的维A酸受体：维A酸结合α、β和γ受体，他扎罗汀和阿达帕林选择性地结合β及γ受体，从而赋予各药活性、耐受性和疗效的细微差别。维A酸类药物是痤疮局部治疗的核心，因其可溶解粉刺、消除前驱微粉刺及抗炎。

维A酸类药物可增强任何痤疮局部治疗方案的疗效，并在口服治疗停药后维持皮损的清除效果。维A酸类药物是粉刺性痤疮的理想选择，与其他药物联合则可用于各种痤疮类型。

有3种外用维A酸类药物和其它药物的复方制剂可供选择：0.1%阿达帕林/2.5%过氧化苯甲酰，被批准用于≥9岁的患者，以及两种1.2%克林霉素磷酸酯/0.%维甲酸凝胶复方制剂，被批准用于≥12岁的患者。

维A酸类可因下列副作用而使用受限，包括干燥、脱屑、红斑和刺激，可通过降低使用频率而缓解。任何单个较高浓度的维A酸类药物均可能更有效，但副作用亦较大。维A酸的某些制剂（主要为一般性产品）不耐光，应在傍晚使用。

与过氧化苯甲酰合用时，维A酸也可能被氧化和灭活，因此建议两种药物在不同时段应用，而维A酸微球制剂、阿达帕林及他扎罗汀无类似限制。业已发现外用维A酸类药物与光敏风险增加相关，使用时注意采用防晒措施可减轻晒伤风险。

有数项维A酸类药物间的直接比较研究，一些认为他扎罗汀疗效优于阿达帕林和维A酸，以及阿达帕林优于维A酸，但使用的浓度及成分是不同的。

有数据表明阿达帕林的耐受性优于多种浓度的维A酸，但此数据仅基于旧的基质成分。总体而言，现有研究的局限性使我们不能直接比较不同种外用维A酸类药物间的疗效。

维A酸和阿达帕林为孕C类药物，而他扎罗汀为孕X，因此，应在患者使用维A酸类药物时，或患者要求怀孕时告知这些妊娠风险。

针对12岁以下痤疮儿童，被FDA批准可用的治疗产品有所增加。2.5%过氧化苯甲酰/1%阿达帕林凝胶的固定组合被批准用于≥9岁的患者，0.05%微粉化维A酸凝胶用于≥10岁的患者。所有其他维A酸类药物均被FDA批准用于≥12岁的患者。当前数据表明，年轻患者应用维A酸类药物是有效的，且不增加相关刺激或风险。

20%壬二酸有轻度粉刺溶解作用和抗炎作用的抗菌剂。壬二酸已被应用于敏感皮肤患者、FitzpatrickIV型或以上的皮肤患者，因其对色素沉着异常有减轻作用。壬二酸是孕B类药物。

砜剂（5%氨苯砜凝胶，每日两次）可用于寻常痤疮的治疗。临床试验示外用氨苯砜有轻度至中度疗效，主要表现在炎性皮损的减少。若出现粉刺，可考虑氨苯砜与外用维A酸类联用。氨苯砜的作用机制不明了，其杀P.acnes能力的研究亦甚少。一般认为氨苯砜因抗炎而起作用。此药对女性患者的益处似乎优于男性和青少年。

外用氨苯砜可因与过氧苯甲酸合用而氧化，导致皮肤染成橙棕色，可擦洗去除。5%氨苯砜凝胶为孕C类药物，证据表明在年龄低至12岁的患者仍有疗效和安全性。应用之前氨苯砜不必检测葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。

水杨酸是一种非处方粉刺松解剂，0.5%-2%浓度可用于治疗寻常痤疮。驻留型和淋洗型制剂均有良好耐受性。证明水杨酸治疗痤疮效果的临床试验不多。

硫和间苯二酚已用于治疗痤疮多年，但缺乏同行评议的文献支持。氯化铝具有抗菌活性，故亦有治疗痤疮的观察，在两项同行评议的研究中，一项有效，另一项无效。单独外用锌剂是无效的。一些证据提示磺胺醋酰钠有效。外用2%-4%烟酰胺凝胶为非处方药，有限的研究比较了此药与1%克林霉素凝胶的疗效。

多年来，系统应用抗生素是痤疮治疗的中流砥柱。系统性抗生素治疗可用于中重度炎症性痤疮，且应与外用维A酸类和过氧化苯甲酰联用。有证据支持下述抗生素的疗效：四环素、多西环素、米诺环素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）、甲氧苄啶、红霉素、阿奇霉素、阿莫西林和头孢氨苄。系统性抗生素的建议见表Ⅵ，其推荐强度见表Ⅲ。

表Ⅵ.系统性抗生素使用建议

四环素类抗生素应作为中重度痤疮的一线治疗选择，除外其他禁忌（如妊娠、年龄≤8岁或过敏）。四环素类抗生素通过结合细菌核糖体30S亚基而抑制蛋白质合成。此类抗生素还具有显著抗炎作用，包括抑制趋化作用和金属蛋白酶活性。旧版指南推荐米诺环素，因其在减少P.acnes方面优于多西环素。

然而，最近针对临床试验的Cochrane系统评价发现，米诺环素治疗痤疮有效，但疗效并不优于其他抗生素。很少有研究涉及四环素类抗生素的剂量。米诺环素的缓释剂型（用量1mg/kg）可能最安全。多西环素在1.7-2.4mg/kg范围显示了有效性89。亚抗微生物剂量（如20mg每日两次、40mg每日1次）的多西环素治疗中度炎症性痤疮的患者仍然有效。

红霉素和阿奇霉素亦被用于治疗痤疮。大环内酯类抗生素的作用机制是结合细菌核糖体50S亚基。同样地，这些药物亦有抗炎症作用，但其机理不甚清楚。在阿奇霉素治疗痤疮的开放性研究中，采用不同的脉冲剂量给药，频率从每周3次到每月4天，通常在2-3月的时间跨度可见阿奇霉素的治疗效果。

最近一项随机对照试验比较了阿奇霉素（每月3天）和多西环素（每天）的疗效，结果显示多西环素疗效更佳。这提示在不能使用传统抗生素时，大环内酯类抗生素可作为替代方案。

TMP/SMX和甲氧苄啶亦被用于治疗痤疮。磺胺甲噁唑是阻断细菌叶酸合成的制菌剂，叶酸合成是细胞分裂的必要条件。甲氧苄啶是一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶。两药联用可阻断细菌核苷酸和氨基酸合成。除病例报告外，有一项双盲研究证实TMP/SMX有效性等同于土霉素。

尽管支持证据有限，但病情需要时青霉素和头孢菌素可作为痤疮的替代治疗方案。特别地，对于妊娠或对其他类抗生素过敏的患者，这些药物可作为一类有效的选择。其通过结合细菌细胞膜的青霉素结合蛋白和抑制细菌细胞壁的合成而起作用。

除病例报告外，少有其他文献支持此药用于痤疮治疗。然而，有一项头孢氨苄的小型回顾性分析，结果显示此药对多数患者有一定的临床改善效果。

系统治疗的不良反应是医生和患者常







































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