西药综合用药安全之药源性疾病连载

年

10月21日

第4章用药安全

第三节药源性疾病

一、药源性疾病的发生与防治(★★☆)

(一)药源性疾病及诱发因素

药源性疾病(DID)亦称药物诱发性疾病，是医源性疾病的主要组成部分。药源性疾病是指在预防、治疗或诊断用药过程中，因药物或药物相互作用所引起的与治疗目的无关的不良反应，致使机体产生功能性或器质性损害而出现的各种体征和临床症状的疾病。

引起药源性疾病的因素如下：

1.机体相关因素

(1)与患者身体状况有关

包括年龄、性别、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况、不良生活嗜好等：

①婴幼儿代谢和排泄器官功能较差，血中游离的药物浓度较高，容易发生药源性疾病;

②老年人应用普萘洛尔，因肝功能减退和血浆蛋白含量降低，可诱发头痛、眩晕、低血压等不良反应;

③女性在月经期或妊娠期对泻药和刺激性强的药物敏感，有引起月经过多、流产、早产的危险;

④饮酒可致肝功能损害，影响药物的代谢，使许多药物的不良反应增加;

⑤口服避孕药或绝经期后激素替代疗法所致的心肌梗死，在吸烟的妇女中发生的危险性加大。

(2)与遗传代谢障碍相关类

①血浆胆碱酯酶缺乏症患者，使用琥珀胆碱可致呼吸肌麻痹加重，呼吸停止时间延长等;

②药物慢乙酰化代谢异常易发生药物慢性蓄积中毒反应。

(3)与药物过敏相关类

①本类疾病均与免疫应答的活化有关，与药理作用无关，与剂量大小无关;

②抗生素、解热镇痛药及磺胺类是最常导致过敏反应的药物。

(4)与基础疾病相关类

①基础疾病可改变药物的药效学，也能影响药物的代谢动力学;

②肝硬化患者使用利多卡因，可引起严重中枢神经系统疾病。

2.药物因素

(1)与药理作用有关的因素

不良反应、药物过量、毒性反应、继发反应、后遗效应、致癌作用、致畸作用、致突变作用均可致药源性疾病。

(2)药物相互作用因素

1)药物配伍变化

两种及以上注射剂混合时，可发生某些物理或化学反应而产生沉淀。

氢化可的松注射液用50%乙醇做溶剂，乙醇被稀释，氢化可的松可析出不易察觉的沉淀，当与其他注射剂混合时可引起不良反应。

2)药动学的相互作用

表4-8

引起药源性疾病的药动学相互作用因素

药动学的相互作用

具体内容

影响吸收

两药同用，若一种药影响胃排空，就可能影响第二种药的吸收

影响分布

两药合用，与血浆蛋白结合力强的药物可把结合力弱的药物置换出来，使游离型药物比例增高，引起不良反应。如氟西汀和华法林或洋地黄毒苷同服，可使华法林或洋地黄毒苷的游离血浆浓度升高

影响代谢

两药联用，若一种药抑制另一种药的代谢酶，会使代谢酶被抑制药积累，药效增强。反之，则会使疗效减弱

影响排泄

有些药物具有竞争排泌作用，占据排泌通道，阻碍其他药物的正常排泄

3)药效学的相互作用

①改变组织或受体敏感性，如排钾利尿药可降低血钾浓度，增加心脏对强心苷的敏感性，两种药合用容易发生心律失常。

②对受体以外部位的影响，如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用。

(3)药物制剂因素

致药源性疾病的药物制剂因素如下：

表4-9

致药源性疾病的药物制剂因素

因素类型

具体实例

药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等

①胶囊中色素可引起固定性药疹

②年我国发生的由于用二甘醇代替丙二醇造成的“亮菌甲素”事件

药物副产物、分解产物

①阿司匹林副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐能引起哮喘、慢性荨麻疹

②阿司匹林中游离水杨酸含量可达0.97%，使用这种分解产物高的阿司匹林，能够引起腹痛

③配制过程中pH值的改变会影响散瞳药和缩瞳药的稳定性，产生分解产物直接刺激组织，逐渐形成慢性结膜炎

④静脉注射用高纯度蔗糖及甜菜糖中，可分离出多糖类化合物，偶可观察到的过敏样反应可能与此物有关

污染物、异物

①血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎

②输液中颗粒物主要引起肺部异物肉芽肿

(4)药物的使用

药物性损害还与药物使用不当有关。例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血药浓度有关，故中国药典规定该药用于肌内注射或静脉滴注，不得静脉注射，如果直接静脉注射则易引起呼吸抑制。

(二)常见药源性疾病的发生原因、临床表现及防治

1.常见药源性疾病

(1)药源性肝病

药源性肝脏疾病是最主要的药源性疾病之一，有一定的潜伏期，用药2周内发病者占50%～70%。

药源性肝脏疾病的发生由药物、宿主基因型和环境因素共同决定，其中药物因素包括直接毒性作用和代谢产物的作用。致药源性肝脏疾病常见药物如下：

表4-10

致药源性肝脏疾病的常见药物

药物类别

药品名称

麻醉剂

氟烷、异氟烷

抗菌药物

异烟肼、利福平、酮康唑、磺胺类药物

抗癫痫/惊厥药物

苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平

非甾体类抗炎药、解热镇痛药

对乙酰氨基酚、吡罗昔康、双氯芬酸、舒林酸

咪唑类抗真菌药

酮康唑、氟康唑、伊曲康唑

羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）

洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀

其他

沙坦类抗高血压药、拉贝洛尔、烟酸、丙硫氧嘧啶、水杨酸类、乙醇、奎尼丁、甲基多巴

(2)药源性肾病

药源性肾病早期临床表现为尿浓缩功能减退及轻度蛋白尿、血尿，后期出现肾小球滤过率降低。氨基糖苷类药物的直接肾毒性与给药疗程、总药量密切以及多种机体因素有关，肾毒性大小的顺序为：新霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素。

致药源性肾脏疾病的药物如下：

①抗病毒药物阿昔洛韦：高浓度快速滴注或失水患者大剂量口服时，可阻塞肾小管、肾小球，造成肾衰竭;

②非甾体抗炎药：抑制肾脏的环氧酶，使前列腺素合成障碍，引发多种肾损害，如布洛芬、吲哚美辛、羟基保泰松、阿司匹林等;

③血管收缩药：去甲肾上腺素、甲氧胺、苯肾上腺素等，可致急性肾衰竭、少尿或无尿;

④顺铂：呈剂量依赖性，且一般是可逆的。顺铂持续缓慢滴注，并在输注前、后12h给予加氯化钾的足量的生理盐水和呋塞米，可降低顺铂所致肾小管坏死的发生率;

⑤含有马兜铃酸的中药可引致肾损害，以慢性肾衰竭最为多见;

⑥其他：头孢菌素类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类、两性霉素B、多黏菌素、含汞制剂、白消安、利福平、糖皮质激素、促皮质激素、甲睾酮、利尿剂等。

(3)药源性胃肠疾病

引起药源性胃肠道疾病的药物如下：

①非甾体抗炎药如阿司匹林、布洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛等可引起胃出血、胃穿孔;

②呋塞米、依他尼酸、利血平、吡喹酮、VitD可诱发消化性溃疡及出血;

③硫酸亚铁、抗酸药、吡喹酮、丙戊酸钠、氨茶碱对胃肠黏膜或迷走神经感受器有刺激作用，能引起恶心呕吐;

④抗精神病药、抗组胺药、阿托品、东莨菪碱、苯海索等可引起肠蠕动减慢甚至肠麻痹。

(4)药源性血液病

药源性血液病最常见的有白细胞减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少及凝血机制障碍等，相关药物如下：

表4-11

药源性血液疾病及引发药物

药源性血液疾病

引发药源性血液疾病的药物

再生障碍性贫血

氯霉素、保泰松、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚、环磷酰胺、甲氨蝶呤、羟基脲、氯喹、甲氟喹、苯妥英钠、甲硫嘧啶、丙硫嘧啶、卡比马唑、磺胺异恶唑等

溶血性贫血

苯妥英钠、氯丙嗪、吲哚美辛、保泰松、甲(氯)灭酸、奎尼丁、甲基多巴、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸、氨苯砜、氯喹、伯氨喹、磺胺类等

白细胞减少症

氯霉素、锑制剂、磺胺类、复方阿司匹林、吲哚美辛、异烟肼、甲硫嘧啶、丙硫嘧啶、氯氮平等

血小板减少症

环磷酰胺、阿糖胞苷、白消安、甲氨蝶呤、巯嘌呤、噻嗪类利尿药等

(5)药源性神经疾病

引发药源性神经疾病的药物如下：

表4-12

药源性神经疾病及引发药物

药源性神经疾病

引发药源性神经疾病的药物

锥体外系反应

氯丙嗪及其衍生物、利血平、氟哌啶醇、五氟利多、甲基多巴、左旋多巴、碳酸锂、甲氧氯普胺和吡罗昔康等

癫痫发作

①中枢神经兴奋药物：哌甲酯、茶碱、咖啡因、安非他明、可卡因、麻黄碱等

②抗精神病药：佐替平、锂盐、氯氮平、吩噻嗪类、抗抑郁药氯丙米嗪及马普替林

③抗心律失常药：利多卡因、美西律

④抗菌药：异烟肼、两性霉素B等

⑤抗疟药：氯喹、乙胺嘧啶、奎宁

⑥其他：抗组胺药、驱虫药、麻醉药、抗肿瘤药

听神经障碍（主要为耳聋）

氨基糖苷类抗生素、奎宁、氯喹、水杨酸类及依他尼酸等

(6)药源性高血压

药源性高血压在临床上分下列两种类型。

表4-13

药源性高血压在临床上的分型、症状及持续时间

类型

症状

症状持续时间

Ⅰ型

起病突然，发作时血压增高，还伴有头痛、震颤和心绞痛等

数分钟至数小时

Ⅱ型

逐渐起病，发作时血压升高，还伴有脑、心和肾脏等器官严重损害，严重时可并发脑卒中、心肌梗死和急性左心衰竭等

数小时至数天

致药源性高血压的药物如下：

①三环类抗抑郁药：常规剂量应用可增加交感神经兴奋药物的升压作用，减弱可乐定、甲基多巴和胍乙啶等药物的降压作用;

②含钠注射液、含钠抗感染药物和制酸剂(如碳酸氢钠等)等均可通过肾性水钠潴留引起高血压;

③非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶活性，升高血压;

④中药甘草的有效成分甘草酸，其水解产物甘草次酸有醛固酮样作用，长期使用可致水钠潴留、低钾、低肾素、高血压和醛固酮分泌减少，继而引起轻中度高血压;

⑤抗肿瘤药物(如紫杉醇、顺铂、舒尼替尼及贝伐珠单抗等)可造成继发肾性高血压;

⑥曲马多、芬太尼、萘甲唑啉、麻黄碱、伪麻黄碱、去氧肾上腺素等可、垂体后叶素、麦角碱、麦角新碱可通过收缩血管平滑肌，升高血压;

⑦其他：单胺氧化酶抑制剂、麻醉药(如普鲁卡因、利多卡因等)、阿片受体拮抗药(如纳洛酮等)、中枢神经系统兴奋药、糖皮质激素、盐皮质激素、重组人红细胞生成素均可致血压升高。

2.药源性疾病的治疗

药源性疾病的治疗方法如下：

表4-14

药源性疾病的治疗

治疗方法

具体内容

停用致病药物

治疗药源性疾病，首先要考虑停用治病药物。多数药源性疾病停药后能自愈或缓解

排除致病药物

可采用输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、吸附、血液透析等办法，加速残留药物的排除，清除病因

拮抗致病药物

及时使用拮抗剂可治疗或缓解症状。例如，鱼精蛋白可使肝素失去抗凝活性

调整治疗方案

依据患者情况必须继续用药时，宜权衡利弊，调整治疗方案，必要时进行治疗药物监测

对症治疗

症状严重时，应注意对症治疗

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